Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains one of the deadliest tumors with slow progress in systemic therapies due to its peculiar and resistant tumor microenvironment. Inclusion of isotoxic high-dose stereotactic body radiation therapy (iHD-SBRT) into a total neoadjuvant strategy (TNT) is promising for the treatment of localized PDAC. However, the histo-molecular effects of iHD-SBRT are still poorly explored. In this study, we have shown that TNT, associating FOLFIRINOX [FFX] followed by iHD-SBRT, leads to significant and long-lasting remodeling of PDAC, affecting its stromal, metabolic, and molecular features. Contrary to FFX alone, TNT is able to enrich tumors with Classical and Inactive stromal signatures associated with better prognosis. Furthermore, iHD-SBRT seems capable to counteract several of the detrimental modulatory effects induced by FFX such as Epithelial-to-Mesenchymal Transition or angiogenesis. Additionally, we identified inflammatory cancer-associated fibroblasts signatures as an important prognostic factor. This work provides new rationale to sequentially combine FFX with iHD-SBRT and suggests new pathways that can be targeted in combination with a TNT.

Abstract Cytoplasmic stress granules (SG) are attracting growing attention in cancer research 1 . As such, a study published in Cell 2 has certainly served as a trigger for this trend which currently asserts that SG are a relevant therapeutic target. Here, we would like to express a warning about the conclusions of this article, as well as of the subsequent study 3 , and more generally on a methodological approach frequently used in research studying SG in cancer and which we believe to be misleading.

The most frequently invaded margins on pancreatoduodenectomy specimens for pancreatic ductal adenocarcinoma are vascular margins, particularly the superior mesenteric artery (or mesopancreatic) margin. Due to limited exploration of the radiological aspect of the mesopancreas, the aim of this study was to evaluate mesopancreatic infiltration through imaging of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma who underwent pancreatoduodenectomy, to correlate these findings with histopathology and evaluate their impact on survival.