A European consensus conference on endometrial carcinoma was held in 2014 to produce multi-disciplinary evidence-based guidelines on selected questions. Given the large body of literature on the management of endometrial carcinoma published since 2014, the European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), the European SocieTy for Radiotherapy and Oncology (ESTRO), and the European Society of Pathology (ESP) jointly decided to update these evidence-based guidelines and to cover new topics in order to improve the quality of care for women with endometrial carcinoma across Europe and worldwide.

The estimated number of new ovarian cancer cases in Europe in 2012 was 65 538 with 42 704 deaths [1.EUCAN Cancer Factsheets: Ovary http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/CancerOne.aspx?Cancer=27&Gender=2 (11 July 2013, date last accessed).Google Scholar]. There is variation in the incidence rate across the continent with a higher incidence in northern European countries. In the USA, there were ∼20 400 newly diagnosed cases and 14 400 deaths in 2009 [2.U.S. Cancer Statistics Working Group United States Cancer Statistics: 1999–2009 Incidence and Mortality Web-based Report. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, and National Cancer Institute, Atlanta (GA)2013http://www.cdc.gov/uscsGoogle Scholar]. Ovarian cancer is the fifth most common type of cancer in women and the fourth most common cause of cancer death in women. The estimated lifetime risk for a woman developing ovarian cancer is about 1 in 54. Ovarian cancer is predominantly a disease of older, postmenopausal women with the majority (>80%) of cases being diagnosed in women over 50 years. The exact cause of ovarian cancer remains unknown but many associated risk factors have been identified. A woman's reproductive history appears to contribute significantly to her lifetime risk of ovarian cancer. Those women who have had multiple pregnancies have a lower risk than those with fewer pregnancies, who in turn have a lower risk than nulliparous women. Early menarche and late menopause also seem to contribute to a greater risk of ovarian cancer, while use of the oral contraceptive pill, tubal ligation, breastfeeding and suppression of ovulation offer protection against ovarian cancer. All of these risk factors point to ovulation being correlated with the development of ovarian cancer. Further risk factors are obesity and possibly the use of talcum powder. Family history plays a very important role in the development of ovarian cancer, although in a recent study 44% patients with high-grade serous ovarian cancer and a germline BRCA mutation did not report a family history of cancer [3.Alsop K. Fereday S. Meldrum C. et al.BRCA Mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group.J Clin Oncol. 2012; 30: 2654-2663Crossref PubMed Scopus (874) Google Scholar]. Women with a first-degree relative have more than a twofold increase in risk of ovarian cancer compared with women with no family history. However, only 10% of ovarian cancer cases have an identifiable genetic mutation, e.g. the known susceptibility genes BRCA 1 and BRCA 2. An inherited BRCA 1 mutation confers a 15%–45% lifetime risk of developing ovarian cancer and ≤85% risk of developing breast cancer. A BRCA 2 mutation increases the lifetime risk of ovarian cancer to 10%–20% and breast cancer risk of ≤85%. Women with hereditary ovarian cancer tend to develop the disease ∼10 years earlier than women with non-hereditary ovarian cancer. There are no clear guidelines for referral of ovarian cancer patients for testing. Referral is made on the basis of a family history and ethnic background. The importance of identifying BRCA mutations has increased as, in addition to risk-reducing surgery and surveillance for breast cancer in the patient and in family members, there are new treatments emerging specifically for BRCA-related cancers. The majority of cases of ovarian cancer are of epithelial origin (∼90%). The World Health Organisation histological typing of epithelial ovarian tumours recognises the following distinct subtypes [4.Scully R.E. Sobin L.H. Serov S.F. Histological Typing of Ovarian Tumours. Springer, Berlin,Heidelberg, New York1999Crossref Google Scholar]:•serous•endometrioid•clear cell•mucinous•Brenner (transitional cell)•mixed epithelial tumours•undifferentiated•unclassified Clinical trials have demonstrated that the subtype has prognostic importance [5.Mackay H.J. Brady M.F. Oza A.M. et al.Prognostic relevance of uncommon ovarian histology in women with stage III/IV epithelial ovarian cancer.Int J Gynecol Cancer. 2010; 20: 945-952Crossref PubMed Scopus (207) Google Scholar] [I]. Grade is an additional prognostic determinant and a number of grading systems currently exist which are derived from reviewing the following tumour characteristics: architectural features, mitotic counts and nuclear atypia. Based on these, a grade of 1–3 is most commonly assigned [6.Shimizu Y. Kamoi S. Amada S. et al.Toward the development of a universal grading system for ovarian epithelial carcinoma: testing of a proposed system in a series of 461 patients with uniform treatment and follow-up.Cancer. 1998; 82: 893-901Crossref PubMed Scopus (214) Google Scholar]. There is no single universally accepted grading system. Some use a two-tier staging [7.Bodurka D.C. Deavers M.T. Tian C. et al.Reclassification of serous ovarian carcinoma by a 2-tier system: a Gynecologic Oncology Group Study.Cancer. 2012; 118: 3087-3094Crossref PubMed Scopus (117) Google Scholar]; moreover, it is being recognised increasingly that different grading systems for different histological subtypes should be employed. The complexity of subclassification below and its affect on treatment choice underline the importance of the role of an expert in gynaecological pathology in typing tumours. Invasive serous carcinomas are the most common histological type accounting for up to ∼80% of advanced ovarian cancers. In recent years, convincing data have been presented that high-grade serous and low-grade serous ovarian cancers are two distinct disease entities [8.Vang R. Shih I.-M. Kurman R.J. Ovarian low-grade and high-grade serous carcinoma: pathogenesis, clinicopathologic and molecular biologic features, and diagnostic problems.Adv Anat Pathol. 2009; 16: 267-282Crossref PubMed Scopus (417) Google Scholar, 9.Bonome T. Lee J.Y. Park D.C. et al.Expression profiling of serous low malignant potential, low-grade, and high-grade tumors of the ovary.Cancer Res. 2005; 65: 10602-10612Crossref PubMed Scopus (268) Google Scholar]. Tumours with mild to moderate cytologic atypia and low mitotic rates are classified as low-grade, whereas patients with severe cytologic atypia and high mitotic rates are considered high-grade serous tumours. There are also distinct mutations present in each type, and the cell of origin may also be different, as discussed in the next section. Clinically, women with low-grade serous tumours, which account for ∼10% of serous cancers tend to present at a younger age and have a longer survival compared with women with high-grade tumours [10.Diaz-Padilla I. Malpica A.L. Minig L. et al.Ovarian low-grade serous carcinoma: a comprehensive update.Gynecol Oncol. 2012; 126: 279-285Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (72) Google Scholar]. There is an increasing realisation that low-grade serous tumours do not respond to traditional chemotherapy regimens [11.Schmeler K.M. Sun C.C. Bodurka D.C. et al.Neoadjuvant chemotherapy for low-grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum.Gynecol Oncol. 2008; 108: 510-514Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (172) Google Scholar] and that alternative approaches are required particularly for the treatment of recurrent tumours. The majority of endometrioid ovarian cancers are usually early stage (stage 1) and low grade. The prevalence of endometrioid ovarian cancers has decreased in recent years, likely due to better pathological diagnosis, and currently they account for ∼10% of ovarian cancers. Endometriosis and in particular endometriotic cysts have been implicated as putative precursor lesions to endometrioid ovarian cancer. ARID1A mutations have been detected in endometriotic cysts and in endometrioid ovarian cancer, suggesting a causative role [12.Wiegand K.C. Shah S.P. Al-Agha O.M. et al.ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas.N Engl J Med. 2010; 363: 1532-1543Crossref PubMed Scopus (1247) Google Scholar]. Clear-cell cancers account for ∼5% of ovarian cancers, although the incidence varies worldwide. Japanese women develop clear-cell ovarian cancers more commonly. The prognosis for stage 1 clear-cell cancers is relatively good. However, advanced stage clear-cell cancers have a worse prognosis than serous ovarian cancers as the tumours tend to be resistant to the standard chemotherapeutic agents used in ovarian cancer. Clear-cell cancers are also strongly associated with endometriosis and a significant proportion carry ARID1A mutations [12.Wiegand K.C. Shah S.P. Al-Agha O.M. et al.ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas.N Engl J Med. 2010; 363: 1532-1543Crossref PubMed Scopus (1247) Google Scholar]. Primary ovarian transitional carcinomas are rare but carcinomas with transitional features are quite common. The majority of the latter are variants of high-grade serous carcinomas and exhibit WT1 positivity. Mixed carcinomas are diagnosed when a tumour consists of more than one histological type and the minor component forms >10%. Undifferentiated carcinomas are rare and are likely to represent one end of the high-grade serous spectrum [13.McCluggage W.G. Morphological subtypes of ovarian carcinoma: a review with emphasis on new developments and pathogenesis.Pathology. 2011; 43: 420-432Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (359) Google Scholar]. Borderline tumours comprise about 10%–15% of ovarian tumours and do not fit into the category of benign or malignant. As most ovarian tumours are serous in origin, borderline serous tumours are the most common type but borderline mucinous and endometrioid tumours also occur. Borderline serous tumours form part of the spectrum of low-grade serous cancers. They are managed primarily by surgery and respond poorly to chemotherapy. Ovarian cancer is recognised as a heterogeneous disease, and in the last few years a dualistic model for the pathogenesis of this disease has emerged which divides epithelial tumours into type 1 and type 2 ovarian carcinomas. This classification is not intended to replace histological subtypes but provides a parallel terminology pertaining to the broad mechanism of cancer development [13.McCluggage W.G. Morphological subtypes of ovarian carcinoma: a review with emphasis on new developments and pathogenesis.Pathology. 2011; 43: 420-432Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (359) Google Scholar]. Type 1 cancers tend to be low-grade and indolent tumours and include low-grade serous, endometrioid, mucinous, clear-cell and malignant Brenner tumours. These tumours are characterised by mutations of KRAS, BRAF, ERBB2, PTEN, PIK3CA and ARID1A and are relatively genetically stable. These mutations occur early in the evolution of type 1 ovarian tumours and are also observed in borderline tumours and endometriosis. A stepwise sequence of tumour development is now well recognised from benign precursor lesions (e.g. borderline tumour) to malignant lesions in type 1 cancers. Conversely, there is no clear precursor lesion for type 2 cancers. These are high-grade, aggressive tumours comprising high-grade serous, high-grade endometrioid, malignant mixed mesodermal tumours and undifferentiated tumours. Type 2 tumours are very frequently associated with TP53 mutations, and one landmark study found that 97% of high-grade serous cancers were associated with a TP53 mutation. Approximately 20% of these tumours also carried a BRCA1/2 mutation due to a combination of germline and somatic mutations [14.Bell D. Berchuck A. Birrer M. et al.Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma.Nature. 2011; 474: 609-615Crossref PubMed Scopus (5436) Google Scholar]. In recent years, accumulating evidence has shown that the majority of high-grade serous ovarian and peritoneal tumours originate in the fimbria of the fallopian tube (serous tubal intraepithelial carcinoma) [15.Vang R. Shih I.-M. Kurman R.J. Fallopian tube precursors of ovarian low- and high-grade serous neoplasms.Histopathology. 2013; 62: 44-58Crossref PubMed Scopus (210) Google Scholar, 16.Carlson J.W. Miron A. Jarboe E.A. et al.Serous tubal intraepithelial carcinoma: its potential role in primary peritoneal serous carcinoma and serous cancer prevention.J Clin Oncol. 2008; 26: 4160-4165Crossref PubMed Scopus (272) Google Scholar]. These malignant cells then metastasise to the ovaries and the peritoneal cavity. Patients with ovarian cancer confined to the ovary may have few or no symptoms, making clinical diagnosis of early ovarian cancer more difficult. Symptoms are most commonly seen with advanced disease. Recognised symptoms of all stages include abdominal or pelvic pain, constipation, diarrhoea, urinary frequency, vaginal bleeding, abdominal distension and fatigue. In advanced ovarian cancer, ascites and abdominal masses lead to increased abdominal girth, bloating, nausea, anorexia, dyspepsia and early satiety. Extension of disease across the diaphragm to the pleural cavities can produce pleural effusions and the development of respiratory symptoms. Patients may become aware of an abdominal or nodal mass either in the inguinal region, axillae or the supraclavicular fossa. Following a full clinical assessment, measurement of serum CA 125 is routinely used to aid diagnosis. However, its utility to detect early disease is questionable as it is elevated only in about 50% of patients with the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) stage I disease. In advanced disease, CA 125 is elevated in about 85% of patients. It is not specific for ovarian cancer and raised CA 125 levels may be found in non-gynaecological malignancies (e.g. breast, lung, colon and pancreatic cancer) and benign disease (e.g. endometriosis, pelvic inflammatory disease and ovarian cysts). Serum carcinoembryonic antigen (CEA) and CA 19–9 levels are sometimes measured in situations where it is unclear whether an ovarian mass is of gastrointestinal origin, or a primary mucinous ovarian tumour. Similarly, in these situations, colonoscopy and/or gastroscopy are sometimes considered, particularly when CA 125/CEA ratio is ≤25. Ultrasonography of the abdomen and pelvis is usually the first imaging investigation recommended for women in whom ovarian cancer is suspected. Transvaginal ultrasonography has improved the visualisation of ovarian structures, thus improving the differentiation of malignant versus benign conditions [17.Lerner J.P. Timor-Tritsch I.E. Federman A. Abramovich G. Transvaginal ultrasonographic characterization of ovarian masses with an improved, weighted scoring system.Am J Obstet Gynecol. 1994; 170: 81-85Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (255) Google Scholar]. A number of morphological variables have been identified as being strongly associated with ovarian cancer. The presence of a large lesion, multi-locular cysts, solid papillary projections, irregular internal septations and ascites are highly suggestive of ovarian cancer. A ‘risk of malignancy’ index can be calculated from clinical factors, ultrasound and CA 125 and can be used to refer patients to a specialist gynaecological oncology team. Computed tomography (CT) scans are routinely used to determine the extent of disease and to aid in surgical planning. Imaging of the chest with CT or chest X-ray should be done to look for pleural effusions and disease above the diaphragm. A pleural effusion cannot be regarded as malignant and indicative of FIGO stage IV disease without confirmation of positive cytology. Magnetic resonance imaging (MRI) scans do not form part of routine investigations. FIGO staging remains the most powerful indicator of prognosis (see Table 1). Although surgically defined, preoperative assessment with cross-sectional imaging (CT or MRI) is essential as it guides surgery and the pathway of intervention. Given the variation in histological subtypes and evolving different patterns of care, reliance on a cytological diagnosis should be avoided and a histological diagnosis should be obtained if at all possible. Primary surgery remains the most common and preferred approach, but where this is deemed not feasible, an image-guided or laparoscopic biopsy should be carried out.Table 1Staging of cancer of the ovaryStage IGrowth limited to the ovaries IAGrowth limited to one ovary; no ascites present containing malignant cells. No tumour on the external surface; capsule intact IBGrowth limited to both ovaries; no ascites present containing malignant cells. No tumour on the external surfaces; capsules intact ICaIn order to evaluate the impact on prognosis of the different criteria for allotting cases to stage IC or IIC, it would be of value to know whether rupture of the capsule was spontaneous, or caused by the surgeon and whether the source of malignant cells detected was peritoneal washings or ascites.Tumour either stage IA or IB, but with tumour on surface of one or both ovaries, or with capsule ruptured, or with ascites present containing malignant cells, or with positive peritoneal washingsStage IIGrowth involving one or both ovaries with pelvic extension IIAExtension and/or metastases to the uterus and/or tubes IIBExtension to other pelvic tissues IICaIn order to evaluate the impact on prognosis of the different criteria for allotting cases to stage IC or IIC, it would be of value to know whether rupture of the capsule was spontaneous, or caused by the surgeon and whether the source of malignant cells detected was peritoneal washings or ascites.Tumour either stage IIA or IIB, but with tumour on surface of one or both ovaries, or with capsule(s) ruptured, or with ascites present containing malignant cells, or with positive peritoneal washingsStage IIITumour involving one or both ovaries with histologically confirmed peritoneal implants outside the pelvis and/or positive regional lymph nodes. Superficial liver metastases equal stage III. Tumour is limited to the true pelvis, but with histologically proven malignant extension to small bowel or omentum IIIATumour grossly limited to the true pelvis, with negative nodes, but with histologically confirmed microscopic seeding of abdominal peritoneal surfaces, or histologically proven extension to small bowel or mesentery IIIBTumour of one or both ovaries with histologically confirmed implants, peritoneal metastasis of abdominal peritoneal surfaces, none exceeding 2 cm in diameter; nodes are negative IIICPeritoneal metastasis beyond the pelvis >2 cm in diameter and/or positive regional lymph nodesStage IVGrowth involving one or both ovaries with distant metastases. If pleural effusion is present, there must be positive cytology to allot a case to stage IV. Parenchymal liver metastasis equals stage IVReprinted from the International Journal of Gynecology and Obstetrics [57.Rustin G.J. van der Burg M.E. on behalf of MRC and EORTC collaborators A randomized trial in ovarian cancer (OC) of early treatment of relapse based on CA125 level alone versus delayed treatment based on conventional clinical indicators (MRC OV05/EORTC 55955 trials).J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2009; 27: 1Crossref Google Scholar]. Copyright 2006, with permission from Elsevier.a In order to evaluate the impact on prognosis of the different criteria for allotting cases to stage IC or IIC, it would be of value to know whether rupture of the capsule was spontaneous, or caused by the surgeon and whether the source of malignant cells detected was peritoneal washings or ascites. Open table in a new tab Reprinted from the International Journal of Gynecology and Obstetrics [57.Rustin G.J. van der Burg M.E. on behalf of MRC and EORTC collaborators A randomized trial in ovarian cancer (OC) of early treatment of relapse based on CA125 level alone versus delayed treatment based on conventional clinical indicators (MRC OV05/EORTC 55955 trials).J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2009; 27: 1Crossref Google Scholar]. Copyright 2006, with permission from Elsevier. The aim of surgery for early ovarian cancer is to resect the tumour and to undertake adequate staging. This will provide prognostic information and will define whether chemotherapy is needed. The diagnosis may be made preoperatively, but sometimes a tumour is an incidental finding. The availability of a frozen section to identify a malignant epithelial cancer may allow the necessary surgical staging to be done, without the need for a second operative procedure. Accurate surgical staging is important as it may unmask occult advanced disease. Depending on the histological grade and subtype, ≤30% of the patients with apparently early epithelial ovarian cancer will be upstaged after comprehensive surgical staging [18.Garcia-Soto A.E. Boren T. Wingo S.N. et al.Is comprehensive surgical staging needed for thorough evaluation of early-stage ovarian carcinoma?.Am J Obstet Gynecol. 2012; 206 (–): 242.e241-242.e245Abstract Full Text Full Text PDF Scopus (30) Google Scholar, 19.Timmers P.J. Zwinderman A.H. Coens C. et al.Understanding the problem of inadequately staging early ovarian cancer.Eur J Cancer. 2010; 46: 880-884Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (36) Google Scholar]. Cass et al. showed that, in 96 patients with grade 3 tumours and gross disease confined to one ovary, 15% had microscopically positive lymph nodes [20.Cass I. Li A.J. Runowicz C.D. et al.Pattern of lymph node metastases in clinically unilateral stage I invasive epithelial ovarian carcinomas.Gynecol Oncol. 2001; 80: 56-61Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (105) Google Scholar]. Among these patients, 50% had positive pelvic nodes, 36% had positive para-aortic node and both were positive in 14% of the cases. Maggioni et al. reported on a prospective randomised trial of systematic lymphadenectomy in patients with ovarian cancer macroscopically confined to the pelvis. Positive nodes were detected in 22% of patients undergoing systematic lymphadenectomy, compared with only 9% of patients who underwent merely a sampling (P = 0.007). Although a trend for improved progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) was observed for the lymphadenectomy group when compared with the control group, the study lacked the statistical power to be conclusive in this respect [21.Maggioni A. Benedetti Panici P. Dell'Anna T. et al.Randomised study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined to the pelvis.Br J Cancer. 2006; 95: 699-704Crossref PubMed Scopus (229) Google Scholar]. Thus, there is currently no evidence to suggest that lymphadenectomy per se improves survival. Bulky lymph nodes should be resected in an effort to remove all visible residual disease. Adequate, non-fertility-sparing surgery should consist of peritoneal washings, ideally taken before manipulation of the tumour, bilateral salpingo-oophorectomy, hysterectomy, multiple peritoneal biopsies of all abdominal fields, at least infracolic omentectomy, appendectomy in case of mucinous histology and pelvic and para-aortic lymph node dissection up to the renal veins. When young women are affected, fertility-sparing surgery could be considered in early-stage disease, but always after thoroughly informing the patient about the potential risks. Patients with stage IA or stage IC with unilateral ovarian involvement and favourable histology, that is mucinous, serous, endometrioid or mixed histology and grade 1 or 2, would be amenable to organ-preserving surgery, but only in combination with complete surgical staging. This would include a lymphadenectomy to exclude more advanced disease. In large retrospective analyses, women with G3 disease or stage IC with clear-cell histology had a higher risk of recurrence. However, this increased risk is mainly related to a higher incidence of extraovarian spread observed in grade 3 tumours, rather than to a higher relapse rate in the preserved ovary [22.Fruscio R. Corso S. Ceppi L. et al.Conservative management of early-stage epithelial ovarian cancer: results of a large retrospective series.Ann Oncol. 2013; 24: 138-144Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (114) Google Scholar]. Therefore, these patients should be carefully informed about their prognosis to enable them to make a personalised and thorough choice. In advanced epithelial ovarian cancer, the aim is complete cytoreduction of all macroscopic visible disease, since this has been shown to be associated with a significantly increased OS and PFS [23.du Bois A. Reuss A. Pujade-Lauraine E. et al.Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d'Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l'Ovaire (GINECO).Cancer. 2009; 115: 1234-1244Crossref PubMed Scopus (1112) Google Scholar, 24.van der Burg M.E. van Lent M. Buyse M. et al.The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer.N Engl J Med. 1995; 332: 629-634Crossref PubMed Scopus (733) Google Scholar, 25.Vergote I. Tropé C.G. Amant F. et al.Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer.N Engl J Med. 2010; 363: 943-953Crossref PubMed Scopus (1773) Google Scholar]. In order to achieve this, a maximal surgical effort is required, including intestinal resection, peritoneal stripping, diaphragmatic resection, removal of bulky para-aortic lymph nodes and splenectomy. There is an increasing body of evidence that suggests specialist training and surgical expertise results in improvements in the rate of cytoreduction, with no increase in morbidity as a result of this process [26.Aletti G.D. Dowdy S.C. Gostout B.S. et al.Quality improvement in the surgical approach to advanced ovarian cancer: the Mayo Clinic experience.J Am Coll Surg. 2009; 208: 614-620Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (84) Google Scholar]. Thus, women with advanced disease are advised to undergo surgery in specialised centres with adequate infrastructure and training [B]. Optimal cytoreduction is defined as total macroscopic tumour clearance with no residual visible disease. A recent meta-analysis evaluating the surgical outcome of more than 3120 patients showed that residual tumour is a more powerful prognostic determinant than FIGO stage; patients with suboptimally debulked stage IIB–IIIB tumours had a worse outcome that those with completely debulked stage IIIC tumours [23.du Bois A. Reuss A. Pujade-Lauraine E. et al.Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d'Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l'Ovaire (GINECO).Cancer. 2009; 115: 1234-1244Crossref PubMed Scopus (1112) Google Scholar]. The value of systematic pelvic and para-aortic lymphadenectomy in advanced disease remains controversial. A retrospective analysis of more than 1900 patients found that lymphadenectomy was associated with a prolonged survival in patients with no gross residual disease [27.du Bois A. Reuss A. Harter P. et al.Potential role of lymphadenectomy in advanced ovarian cancer: a combined exploratory analysis of three prospectively randomized phase III multicenter trials.J Clin Oncol. 2010; 28: 1733-1739Crossref PubMed Scopus (135) Google Scholar]. However, a prospective randomised trial of lymphadenectomy versus removal of bulky nodes in patients with <2 cm residual tumour showed an improvement in PFS but not OS for the lymphadenectomy group [28.Panici P.B. Maggioni A. Hacker N. et al.Systematic aortic and pelvic lymphadenectomy versus resection of bulky nodes only in optimally debulked advanced ovarian cancer: a randomized clinical trial.J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 560-566Crossref PubMed Scopus (390) Google Scholar]. A large multi-centre, prospectively randomised trial of lymphadenectomy in this group of patients just completed accrual (LION Trial, AGO-OVAR OP.3 [NCT00712218]). Until the results of such trials become available, systematic lymphadenectomy should not be regarded as a standard procedure. Currently, the removal of bulky lymph nodes is carried out as part of an attempt to achieve maximum cytoreduction. The timing of surgical cytoreduction in relation to chemotherapy is still debated. A large prospective trial showed [25.Vergote I. Tropé C.G. Amant F. et al.Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer.N Engl J Med. 2010; 363: 943-953Crossref PubMed Scopus (1773) Google Scholar] that in advanced bulky stage IIIC or IV disease, three cycles of platinum-based neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery was not inferior to primary debulking surgery followed by chemotherapy [I, A]. Surgical morbidity had a non-significant trend to be lower in the neoadjuvant arm. As a result of these data, the use of primary chemotherapy with interval surgery is becoming more widely accepted and is offered to patients with poor performance status at presentation, low albumin levels and in those with very extensive tumour dissemination. Validation of the results of this approach may come from further trials that are ongoing. The place of secondary interval debulking surgery after primary surgery with suboptimal cytoreduction and three cycles of chemotherapy is less clear. Improved survival following secondary surgery was seen in the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) trial [24.va

Abstract The epithelial lining of the fallopian tube is of critical importance for human reproduction and has been implicated as a site of origin of high-grade serous ovarian cancer. Here we report on the establishment of long-term, stable 3D organoid cultures from human fallopian tubes, indicative of the presence of adult stem cells. We show that single epithelial stem cells in vitro can give rise to differentiated organoids containing ciliated and secretory cells. Continuous growth and differentiation of organoids depend on both Wnt and Notch paracrine signalling. Microarray analysis reveals that inhibition of Notch signalling causes downregulation of stem cell-associated genes in parallel with decreased proliferation and increased numbers of ciliated cells and that organoids also respond to oestradiol and progesterone treatment in a physiological manner. Thus, our organoid model provides a much-needed basis for future investigations of signalling routes involved in health and disease of the fallopian tube.

The genomic complexity of profound copy number aberrations has prevented effective molecular stratification of ovarian cancers. Here, to decode this complexity, we derived copy number signatures from shallow whole-genome sequencing of 117 high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) cases, which were validated on 527 independent cases. We show that HGSOC comprises a continuum of genomes shaped by multiple mutational processes that result in known patterns of genomic aberration. Copy number signature exposures at diagnosis predict both overall survival and the probability of platinum-resistant relapse. Measurement of signature exposures provides a rational framework to choose combination treatments that target multiple mutational processes. The authors identify copy number signatures from shallow whole-genome sequencing of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) cases. HGSOC comprises a continuum of genomes shaped by multiple mutational processes that result in genomic aberration.

Abstract Introduction Many advances in the understanding of the pathologic and molecular features of endometrial cancer have occurred since the FIGO staging was last updated in 2009. Substantially more outcome and biological behavior data are now available regarding the several histological types. Molecular and genetic findings have accelerated since the publication of The Cancer Genome Atlas (TCGA) data and provide improved clarity on the diverse biological nature of this collection of endometrial cancers and their differing prognostic outcomes. The goals of the new staging system are to better define these prognostic groups and create substages that indicate more appropriate surgical, radiation, and systemic therapies. Methods The FIGO Women's Cancer Committee appointed a Subcommittee on Endometrial Cancer Staging in October 2021, represented by the authors. Since then, the committee members have met frequently and reviewed new and established evidence on the treatment, prognosis, and survival of endometrial cancer. Based on these data, opportunities for improvements in the categorization and stratification of these factors were identified in each of the four stages. Data and analyses from the molecular and histological classifications performed and published in the recently developed ESGO/ESTRO/ESP guidelines were used as a template for adding the new subclassifications to the proposed molecular and histological staging system. Results Based on the existing evidence, the substages were defined as follows: Stage I (IA1): non‐aggressive histological type of endometrial carcinoma limited to a polyp or confined to the endometrium; (IA2) non‐aggressive histological types of endometrium involving less than 50% of the myometrium with no or focal lymphovascular space invasion (LVSI) as defined by WHO criteria; (IA3) low‐grade endometrioid carcinomas limited to the uterus with simultaneous low‐grade endometrioid ovarian involvement; (IB) non‐aggressive histological types involving 50% or more of the myometrium with no LVSI or focal LVSI; (IC) aggressive histological types, i.e. serous, high‐grade endometrioid, clear cell, carcinosarcomas, undifferentiated, mixed, and other unusual types without any myometrial invasion. Stage II (IIA): non‐aggressive histological types that infiltrate the cervical stroma; (IIB) non‐aggressive histological types that have substantial LVSI; or (IIC) aggressive histological types with any myometrial invasion. Stage III (IIIA): differentiating between adnexal versus uterine serosa infiltration; (IIIB) infiltration of vagina/parametria and pelvic peritoneal metastasis; and (IIIC) refinements for lymph node metastasis to pelvic and para‐aortic lymph nodes, including micrometastasis and macrometastasis. Stage IV (IVA): locally advanced disease infiltrating the bladder or rectal mucosa; (IVB) extrapelvic peritoneal metastasis; and (IVC) distant metastasis. The performance of complete molecular classification ( POLEmut , MMRd, NSMP, p53abn) is encouraged in all endometrial cancers. If the molecular subtype is known, this is recorded in the FIGO stage by the addition of “m” for molecular classification, and a subscript indicating the specific molecular subtype. When molecular classification reveals p53abn or POLEmut status in Stages I and II, this results in upstaging or downstaging of the disease (IICm p53abn or IAm POLEmut ). Summary The updated 2023 staging of endometrial cancer includes the various histological types, tumor patterns, and molecular classification to better reflect the improved understanding of the complex nature of the several types of endometrial carcinoma and their underlying biologic behavior. The changes incorporated in the 2023 staging system should provide a more evidence‐based context for treatment recommendations and for the more refined future collection of outcome and survival data.

Summary Immunotherapy has produced disappointing results in recurrent ovarian cancer (OC). However, the prognostic value of tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) is largely based on the analysis of treatment-naive tumours. To understand the immunobiology of recurrent cancers, and their evolution, we profiled 170 patient-matched primary-recurrent OC samples from 69 patients of two independent cohorts. By capturing heterogeneous TIL distributions, we identified four immune phenotypes associated with differential prognosis, TILs states and TILs:myeloid networks, which dictate malignant evolution after chemotherapy and recurrence. Notably, recurrent tumours recapitulate the immunogenic patterns of original cancers. Mirroring inflamed human OC, preclinical recurrent Brca1 mut tumours maintained activated TILs:dendritic cells (DCs) niches and immunostimulatory tumour-associated macrophages (TAMs). Conversely, recurrent Brca1 wt tumours displayed loss of TILs:DCs niches and accumulated immunosuppressive myeloid networks featuring Trem2/ApoE high TAMs and Nduf4l2 high / Galectin3 high malignant states. Our study highlights that persistent immunogenicity in recurrent OC is governed by the crosstalk between dissimilar myeloid cells and TILs, which is BRCA-dependent.

Abstract Purpose Our prospective international survey evaluated the impact of the early phase of the COVID-19 pandemic on the management gynaecological malignancies from the multidisciplinary physicians’ perspective with particular focus on clinical infrastructures and trial participation. Methods Our survey consisted of 53 COVID-related questions. It was sent to healthcare professionals in gynaecological oncology centres across Europe and Pan-Arabian region via the study groups and gynaecological societies from April 2020 to October 2020. All healthcare professionals treating gynaecological cancers were able to participate in our survey. Results A total of 255 answers were collected from 30 countries. The majority (73%) of participants were gynaecological oncologists from university hospitals (71%) with at least an Intensive Care Unit with cardiopulmonary support available at their institutions. Most institutions continued to perform elective surgeries only for oncological cases (98%). Patients had to wait on average 2 weeks longer for their surgery appointments compared to previous years (range 0–12 weeks). Most cases that were prioritised for surgical intervention across all gynaecological tumours were early-stage disease (74%), primary situation (61%) and good ECOG status (63%). The radicality of surgery did not change in the majority of cases (78%) across all tumour types. During the pandemic, only 38% of clinicians stated they would start a new clinical trial. Almost half of the participants stated the pandemic negatively impacted the financial structure and support for clinical trials. Approximately 20% of clinicians did not feel well-informed regarding clinical algorithm for COVID-19 patients throughout the pandemic. Thirty percent stated that they are currently having trouble in providing adequate medical care due to staff shortage. Conclusion Despite well-established guidelines, pandemic clearly affected clinical research and patientcare. Our survey underlines the necessity for building robust emergency algorithms tailored to gynaecological oncology to minimise negative impact in crises and to preserve access to clinical trials.

Recommendations are graded as per the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists document, Clinical Governance Advice No. 1: Guidance for the Development of RCOG Green-top Guidelines, available on the RCOG website at (see Supplementary Tables 1 and 2 below and at www.rcog.org.uk/rcog). Definitions for certainty of evidence based on formal GRADE assessment within systematic reviews are given in Supplementary Table 3 [682GRADE Handbook.: GRADE Working Group; 2013. Available from: https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html#h.svwngs6pm0f2.Google Scholar]. This guideline is for healthcare professionals who care for women, non-binary and trans people with different types of tubo-ovarian cancer. Within this document we use the terms woman and women's health. However, it is important to acknowledge that it is not only women for whom it is necessary to access women's health and reproductive services in order to maintain their gynaecological health and reproductive wellbeing. Gynaecological services and delivery of care must therefore be appropriate, inclusive and sensitive to the needs of those individuals whose gender identity does not align with the sex they were assigned at birth [1Gribble KD, Bewley S, Bartick MC, Mathisen R, Walker S, Gamble J, et al. Effective Communication About Pregnancy, Birth, Lactation, Breastfeeding and Newborn Care: The Importance of Sexed Language. Frontiers in Global Women's Health. 2022;3.Google Scholar]. The guideline development process is detailed below:•Chair, officers, council and guidelines committee (GC) nominated a lead for each guideline topic;•Lead then identified a team called the guideline team (GT) to develop the 1st draft;•1st draft was submitted to the GC;•GC approved draft and recommended changes;•Changes were accepted by the GT who produced the guidelines;•2nd draft was then submitted to council members and officers;•Council and officers approved 2nd draft and recommended changes;•Changes were then accepted by GC and GT;•3rd draft was sent to BGCS membership, national and international peer review and to public consultation, including relevant charities and patient support groups;•GT then made changes based on peer review comments;•Final draft approved by council and officers. Ovarian cancer remains the 6th most common cancer in females in the UK with 7,495 new cases annually (2016–18), equating to a lifetime risk of 1 in 50 UK females [2Ovarian Cancer Statistics [Internet]. 2017 [cited 09.02.2022]. Available from: https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/ovarian-cancer.Google Scholar]. The crude all-age incidence rate is 22.8/100,000 (2016–18). However, changes in the age of the population at diagnosis has resulted in the peak age incidence rising from 60-64 years to 75–79 years. Ovarian cancer incidence rates have been falling over the past decade, with the greatest fall being seen in the 60 to 69-year-old population, falling from 60.7/100,000 in 2001–3, to 46.7/100,000 in 2016–18. No clear differences have been identified in incidence with deprivation [3Cancer Intelligence Team at Cancer Research UK. Based on method reported in National Cancer Intelligence Network Cancer by Deprivation in England Incidence, 1996-2010 Mortality, 1997-2011(link is external) . Using cancer incidence data 2013-2017 (Public Health England) and population data 2013-2017 (Office for National Statistics) by Indices of Multiple Deprivation 2015 income domain quintile, cancer type, sex, and five-year age band. 2020.Google Scholar]. The incidence of ovarian cancer appears to be lower in Asian, Black and Mixed/Multiple ethnicity populations as compared to the White ethnic group [4Delon C. Brown K.F. Payne N.W.S. Kotrotsios Y. Vernon S. Shelton J. Differences in cancer incidence by broad ethnic group in England, 2013–2017.Br J Cancer. 2022; 126: 1765-1773Crossref PubMed Scopus (32) Google Scholar]. Along with changing incidence rates, ovarian cancer mortality has also changed over time. The peak age for ovarian cancer mortality is 85–89 years, and nearly half of all ovarian cancer deaths occur in patients over the age of 75 years (2017–19). Mortality rates have decreased by 23 % over the past five decades, and have accelerated in the past few years and are now at 12.2/100,000 for 2017–19, equating to 4142 deaths annually (2017–19), and are projected to fall even further [5Smittenaar C.R. Petersen K.A. Stewart K. Moitt N. Cancer incidence and mortality projections in the UK until 2035.Br J Cancer. 2016; 115: 1147-1155Crossref PubMed Scopus (347) Google Scholar]. The greatest fall in mortality rates is seen in the age 60–69-year age group, from 42.2/100,000 (1988–90) to 24.5/100,000 (2017–19). Many factors have been reported to contribute to the changing ovarian cancer landscape, for example increasing contraception use, risk-reducing surgery and evolving treatment options; these will be discussed in the subsequent chapters. There is a great need for accurate Cancer Registry data, without which it would not be possible to explore and understand the trends in ovarian cancer care within the UK as exemplified in the BGCS, Target Ovarian Cancer and Ovarian Cancer Action NCRAS Ovarian Cancer Audit Feasibility Pilot [6Ovarian Cancer Audit Feasibility Pilot Study Group Ovarian Cancer Audit Feasibility Pilot. Disease Profile in England: Incidence, mortality, stage and survival for ovary, fallopian tube and primary peritoneal carcinomas. Public Health England, London2020 10 Jan 2020Google Scholar]. Recommendations There is currently no role for screening women considered at low or population level risk of development of ovarian cancer. (Grade A) The role of ovarian cancer surveillance in women at high risk of ovarian cancer has shown good performance characteristics and significant downstaging. However, there is no available information demonstrating a survival benefit. Although surveillance is not an alternative to risk-reducing surgery in high risk women, there may be a potential role for considering four-monthly surveillance using a longitudinal biomarker algorithm, as an interim risk management strategy in women delaying risk-reducing surgery, following careful counselling. (Grade C) Women who carry a pathogenic or likely pathogenic variant in a high to moderate risk ovarian cancer susceptibility gene (BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2) should be offered informed counselling for bilateral risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) for ovarian cancer prevention, once their family is complete. (Grade A) Women with Lynch syndrome should be offered risk-reducing surgery in the form of a bilateral salpingo-oophorectomy and total hysterectomy to reduce their risk of ovarian and endometrial cancer. The timing of surgery should be individualised, based on the gene-specific risk, once their family is complete. (Grade A) Risk-reducing early salpingectomy and delayed oophorectomy (RRESDO) as a two-stage surgical prevention procedure in women at increased risk of ovarian cancer should only be undertaken within the context of a research trial. (Grade C) Women with a lifetime risk of ovarian cancer equal to or above 4–5 % can be offered surgical prevention in the form of bilateral risk reducing salpingo-oophorectomy (RRSO). (Grade B) All women being offered surgical prevention should be reviewed by a specialist, with the support of a multidisciplinary team, to discuss risk reducing surgery. (Grade B) A SEE-FIM protocol should be used for histopathological assessment for women undergoing RRSO. (Grade A) Women diagnosed with a STIC or invasive cancer on histology should be referred to a specialist gynaecological cancer MDT for consideration of treatment options. (Grade A) If isolated STIC is diagnosed at bilateral early salpingectomy alone, cytology is negative and imaging normal, completion bilateral oophorectomy is strongly advised. (Grade C) For women undergoing prophylactic oophorectomy, consideration should be given to HRT, and consultation of the joint BGCS/British Menopause Society guidelines is recommended. Women without a personal history of breast cancer (or contra-indications to the use of HRT) who undergo risk-reducing surgery that leads to an iatrogenic menopause should be offered HRT till the average age of the natural menopause. Maintaining HRT compliance is necessary to minimise the detrimental consequences of premature menopause. (Grade B). HRT is usually contraindicated in women with a personal history of breast cancer and should avoided in women with ER + or PR + breast cancer. (Grade B) Some women at increased risk of ovarian cancer may not be at increased risk of breast cancer (e.g. BRIP1/Lynch syndrome). HRT use beyond the age of the natural menopause in these women may be governed by the same principles as women at population-based risk. (Grade C). Opportunistic bilateral salpingectomy may be considered at the time of intra-abdominal surgery for women who have completed their family. (Grade C) Women undergoing opportunistic salpingectomy should be recruited to prospective studies with long-term follow up. (Grade D) The aim of a screening program is to identify individuals with a condition, or at an increased risk of a condition or health problem, at a time point whereby a timely intervention can be offered to make informed decisions to improve health outcomes [7Shieh Y. Eklund M. Sawaya G.F. Black W.C. Kramer B.S. Esserman L.J. Population-based screening for cancer: hope and hype.Nat Rev Clin Oncol. 2016; 13: 550-565Crossref PubMed Scopus (96) Google Scholar]. Screening can be universal, whereby an ill-defined population (for example females over a certain age) is enrolled or can be case finding in which only those with defined risk factors are screened [8Moyer VA, Force USPST. Screening for cervical cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2012;156(12):880-91, W312.Google Scholar]. The principles of a screening programme were formalised by Wilson and Jungner in 1968 [9Wilson J.M. Jungner Y.G. Principles and practice of mass screening for disease.Bol Oficina Sanit Panam. 1968; 65: 281-393PubMed Google Scholar]. The UK National Screening Committee (UK NSC) have also established clear criteria and guidance for evaluating a population screening program [10UK National Screening Committee. Criteria for a population screening programme United Kingdom: UK National Screening Committee 2022 [Available from: https://www.gov.uk/government/publications/evidence-review-criteria-national-screening-programmes/criteria-for-appraising-the-viability-effectiveness-and-appropriateness-of-a-screening-programme.Google Scholar]. Twin studies suggest that inherited genetic factors contribute around 22 % towards ovarian cancer risk [11Lichtenstein P. Holm N.V. Verkasalo P.K. Iliadou A. Kaprio J. Koskenvuo M. et al.Environmental and heritable factors in the causation of cancer–analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland.N Engl J Med. 2000; 343: 78-85Crossref PubMed Scopus (3354) Google Scholar]. BRCA1/BRCA2 genes account for most of the known inheritable component of risk of ovarian cancer. Around 15–22 % of ovarian cancers are caused by pathogenic or likely pathogenic variants (called 'pathogenic variants' or 'PVs') in cancer susceptibility genes (CSGs) [12Walsh T. Casadei S. Lee M.K. Pennil C.C. Nord A.S. Thornton A.M. et al.Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing.Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108: 18032-18037Crossref PubMed Scopus (775) Google Scholar, 13Chandrasekaran D. Sobocan M. Blyuss O. Miller R.E. Evans O. Crusz S.M. et al.Implementation of Multigene Germline and Parallel Somatic Genetic Testing in Epithelial Ovarian Cancer: SIGNPOST Study.Cancers (Basel). 2021; 13Crossref Scopus (26) Google Scholar]. These include BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2 and MMR (mismatch repair) genes. Together these PVs account for up to 40 % of the inheritable component of ovarian cancer risk. However, these data are from majority Caucasian populations. Lynch syndrome, an inherited deficiency within the mismatch repair system, also leads to an increased lifetime risk of ovarian cancer [14Ryan N.A. McMahon R.F. Ramchander N.C. Seif M.W. Evans D.G. Crosbie E.J. Lynch syndrome for the gynaecologist.Obstet Gynaecol. 2021; 23: 9-20Crossref PubMed Google Scholar], and it is the second most common hereditary cause of ovarian cancer being associated with around 0.5–2 % of cases [15Crosbie E.J. Ryan N.A.J. McVey R.J. Lalloo F. Bowers N. Green K. et al.Assessment of mismatch repair deficiency in ovarian cancer.J Med Genet. 2021; 58: 687-691Crossref PubMed Scopus (13) Google Scholar, 16Pal T. Akbari M.R. Sun P. Lee J.H. Fulp J. Thompson Z. et al.Frequency of mutations in mismatch repair genes in a population-based study of women with ovarian cancer.Br J Cancer. 2012; 107: 1783-1790Crossref PubMed Scopus (65) Google Scholar]. Of note, the biology of Lynch syndrome-associated ovarian cancer is different and it is often diagnosed at an earlier stage and may be less likely to metastasise [17Ryan N.A.J. Evans D.G. Green K. Crosbie E.J. Pathological features and clinical behavior of Lynch syndrome-associated ovarian cancer.Gynecol Oncol. 2017; 144: 491-495Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (69) Google Scholar]. A list of common CSGs associated with ovarian cancer risk are summarised in Table 1. In addition to moderate/high penetrance CSGs, a number of common genetic variants called SNPs may be associated with ovarian cancer risk with odds ratios (OR) varying from 0.8 to 1.4. Around 36 validated SNPs have been identified for ovarian cancer through Genome-wide association studies (GWAS). These explain around 6 % of heritability of ovarian cancer [18Kar S.P. Berchuck A. Gayther S.A. Goode E.L. Moysich K.B. Pearce C.L. et al.Common Genetic Variation and Susceptibility to Ovarian Cancer: Current Insights and Future Directions.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2018; 27: 395-404Crossref PubMed Scopus (29) Google Scholar]. Multiple SNPs can be combined into a polygenic risk score (PRS) which can be used to refine risk stratification, both in general population women and in women with high-risk CSGs, leading to improved risk estimation and more informed decision making with respect to targeted prevention [19Barnes D.R. Rookus M.A. McGuffog L. Leslie G. Mooij T.M. Dennis J. et al.Polygenic risk scores and breast and epithelial ovarian cancer risks for carriers of BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants.Genet Med. 2020; 22: 1653-1666Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (81) Google Scholar, 20Dareng E.O. Tyrer J.P. Barnes D.R. Jones M.R. Yang X. Aben K.K.H. et al.Polygenic risk modeling for prediction of epithelial ovarian cancer risk.Eur J Hum Genet. 2022; 30: 349-362Crossref PubMed Scopus (21) Google Scholar, 21Lee A. Yang X. Tyrer J. Gentry-Maharaj A. Ryan A. Mavaddat N. et al.Comprehensive epithelial tubo-ovarian cancer risk prediction model incorporating genetic and epidemiological risk factors.J Med Genet. 2022; 59: 632-643Crossref PubMed Scopus (30) Google Scholar, 22Pearce C.L. Stram D.O. Ness R.B. Stram D.A. Roman L.D. Templeman C. et al.Population distribution of lifetime risk of ovarian cancer in the United States.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2015; 24: 671-676Crossref PubMed Google Scholar]. Having a family history of ovarian cancer is a strong factor affecting ovarian cancer risk. Having a first degree relative (FDR) with epithelial ovarian cancer can increase the risk of developing ovarian cancer by around threefold [23Jervis S. Song H. Lee A. Dicks E. Tyrer J. Harrington P. et al.Ovarian cancer familial relative risks by tumour subtypes and by known ovarian cancer genetic susceptibility variants.J Med Genet. 2014; 51: 108-113Crossref PubMed Scopus (50) Google Scholar]. Higher relative risks are reported for women with two or three FDRs with ovarian cancer [24Sutcliffe S. Pharoah P.D. Easton D.F. Ponder B.A. Ovarian and breast cancer risks to women in families with two or more cases of ovarian cancer.Int J Cancer. 2000; 87: 110-117Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar]. Epigenetics too may play a role in the future. Recently, a DNA methylation signature obtained from cervical cells has been shown to predict future ovarian cancer risk [25Barrett J.E. Jones A. Evans I. Reisel D. Herzog C. Chindera K. et al.The DNA methylome of cervical cells can predict the presence of ovarian cancer.Nat Commun. 2022; 13: 448Crossref PubMed Scopus (18) Google Scholar].Table 1Cancer susceptibility genes, cancer risks, and recommended risk reducing surgery.GeneOvarian Cancer risk (CI)Breast Cancer riskEndometrial Cancer riskRecommended risk reducing surgeryAge of surgery (years)EvidenceReference(s)HBOC or HOCBRCA1High 44 % (36–53 %)HighRRSO≥35-40Strong26Kuchenbaecker K.B. Hopper J.L. Barnes D.R. Phillips K.A. Mooij T.M. Roos-Blom M.J. et al.Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers.JAMA. 2017; 317: 2402-2416Crossref PubMed Scopus (1791) Google ScholarBRCA2High 17 % (11–25 %)HighRRSO≥40Strong26Kuchenbaecker K.B. Hopper J.L. Barnes D.R. Phillips K.A. Mooij T.M. Roos-Blom M.J. et al.Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers.JAMA. 2017; 317: 2402-2416Crossref PubMed Scopus (1791) Google ScholarPALB2Moderate∼5% (2–10 %)HighRRSO>45–50Moderate27Yang X. Leslie G. Doroszuk A. Schneider S. Allen J. Decker B. et al.Cancer Risks Associated With Germline PALB2 Pathogenic Variants: An International Study of 524 Families.J Clin Oncol. 2020; 38: 674-685Crossref PubMed Scopus (260) Google ScholarRAD51CModerate- High 11 % (6–21 %)ModerateRRSO>45Strong28Yang X. Song H. Leslie G. Engel C. Hahnen E. Auber B. et al.Ovarian and Breast Cancer Risks Associated With Pathogenic Variants in RAD51C and RAD51D.J Natl Cancer Inst. 2020; 112: 1242-1250Crossref PubMed Scopus (102) Google ScholarRAD51DModerate- High 13 % (7–23 %)ModerateRRSO>45Strong28Yang X. Song H. Leslie G. Engel C. Hahnen E. Auber B. et al.Ovarian and Breast Cancer Risks Associated With Pathogenic Variants in RAD51C and RAD51D.J Natl Cancer Inst. 2020; 112: 1242-1250Crossref PubMed Scopus (102) Google Scholar#ATMLow3–4 %ModerateNot recommendedNAInsufficient29Lu H.M. Li S. Black M.H. Lee S. Hoiness R. Wu S. et al.Association of Breast and Ovarian Cancers With Predisposition Genes Identified by Large-Scale Sequencing.JAMA Oncol. 2019; 5: 51-57Crossref PubMed Scopus (129) Google Scholar, 30Lilyquist J. LaDuca H. Polley E. Davis B.T. Shimelis H. Hu C. et al.Frequency of mutations in a large series of clinically ascertained ovarian cancer cases tested on multi-gene panels compared to reference controls.Gynecol Oncol. 2017; 147: 375-380Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (95) Google Scholar, 31Kurian A.W. Hughes E. Handorf E.A. Gutin A. Allen B. Hartman A.R. et al.Breast and Ovarian Cancer Penetrance Estimates Derived From Germline Multiple-Gene Sequencing Results in Women.JCO Precis Oncol. 2017; 1: 1-12Crossref PubMed Scopus (113) Google Scholar, 32Norquist B.M. Harrell M.I. Brady M.F. Walsh T. Lee M.K. Gulsuner S. et al.Inherited Mutations in Women With Ovarian Carcinoma.JAMA Oncol. 2016; 2: 482-490Crossref PubMed Google ScholarBRIP1Moderate 6–8 %LowRRSO>45Strong33Ramus SJ, Song H, Dicks E, Tyrer JP, Rosenthal AN, Intermaggio MP, et al. Germline Mutations in the BRIP1, BARD1, PALB2, and NBN Genes in Women With Ovarian Cancer. J Natl Cancer Inst. 2015;107(11).Google ScholarLynch SyndromeMLH1Moderate- High11% (7.4–19.7 %)HighRRSO and Hysterectomy>35–40Strong34Moller P. Prospective Lynch Syndrome Database (PLSD) - cumulative risk for cancer by age, genetic variant, and gender 2019 [Available from: http://www.lscarisk.org/.Google Scholar, 35Moller P. Seppala T.T. Bernstein I. Holinski-Feder E. Sala P. Gareth Evans D. et al.Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database.Gut. 2018; 67: 1306-1316Crossref PubMed Scopus (382) Google Scholar†MSH2High 17.4 % (11.8–31.2 %)HighRRSO and Hysterectomy>35–40Strong34Moller P. Prospective Lynch Syndrome Database (PLSD) - cumulative risk for cancer by age, genetic variant, and gender 2019 [Available from: http://www.lscarisk.org/.Google Scholar, 35Moller P. Seppala T.T. Bernstein I. Holinski-Feder E. Sala P. Gareth Evans D. et al.Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database.Gut. 2018; 67: 1306-1316Crossref PubMed Scopus (382) Google ScholarMSH6Moderate- High10.8 % (3.7–38.6 %)HighRRSO and Hysterectomy>35–40Strong34Moller P. Prospective Lynch Syndrome Database (PLSD) - cumulative risk for cancer by age, genetic variant, and gender 2019 [Available from: http://www.lscarisk.org/.Google Scholar, 35Moller P. Seppala T.T. Bernstein I. Holinski-Feder E. Sala P. Gareth Evans D. et al.Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database.Gut. 2018; 67: 1306-1316Crossref PubMed Scopus (382) Google Scholar*PMS2Low 3 % (0.5–––43.3 %)ModerateHysterectomy only*>45–50Moderate34Moller P. Prospective Lynch Syndrome Database (PLSD) - cumulative risk for cancer by age, genetic variant, and gender 2019 [Available from: http://www.lscarisk.org/.Google Scholar, 35Moller P. Seppala T.T. Bernstein I. Holinski-Feder E. Sala P. Gareth Evans D. et al.Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database.Gut. 2018; 67: 1306-1316Crossref PubMed Scopus (382) Google ScholarFamily history or model based risk>4–5 %LowLowRRSO≥50Strong / Moderate23Jervis S. Song H. Lee A. Dicks E. Tyrer J. Harrington P. et al.Ovarian cancer familial relative risks by tumour subtypes and by known ovarian cancer genetic susceptibility variants.J Med Genet. 2014; 51: 108-113Crossref PubMed Scopus (50) Google Scholar, 24Sutcliffe S. Pharoah P.D. Easton D.F. Ponder B.A. Ovarian and breast cancer risks to women in families with two or more cases of ovarian cancer.Int J Cancer. 2000; 87: 110-117Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 32Norquist B.M. Harrell M.I. Brady M.F. Walsh T. Lee M.K. Gulsuner S. et al.Inherited Mutations in Women With Ovarian Carcinoma.JAMA Oncol. 2016; 2: 482-490Crossref PubMed Google ScholarHBOC: history of breast and ovarian cancer; HOC; history of ovarian cancer; RRSO: risk-reducing salpingo-oophorectomy.*Routine bilateral salpingo oophorectomy is not recommended in women with PMS2 as these women are at low risk of ovarian cancer. However, opportunistic BSO may be considered at time of hysterectomy in post-menopausal women after careful counselling or pros can cons if surgery is undertaken after menopause.#Risks associated with ATM on its own lie below the current thresholds for surgical prevention and RRSO is not currently recommended. Family history plays an important part in decision making. Cases with a family history of ovarian cancer should be discussed with a specialist with greater expertise.†EPCAM deletion can result in silencing of the MSH2 gene. It is hypothesized that ovarian cancer and endometrial risks may be similar to MSH2 carriers but this is dependent on the type of EPCAM deletion. These cases should be discussed on an individual basis with a clinical geneticist, to confirm whether the variant is associated with increased endometrial cancer/ovarian cacner risks.In cases where ovarian cancer risk assessment appears complex or difficult, it is important that advice from a specialist with greater expertise like a clinical geneticist or gynaecologist/gynae-oncologist with special interest in genetic risk assessment or hereditary cancer risk management is sought. Open table in a new tab HBOC: history of breast and ovarian cancer; HOC; history of ovarian cancer; RRSO: risk-reducing salpingo-oophorectomy. *Routine bilateral salpingo oophorectomy is not recommended in women with PMS2 as these women are at low risk of ovarian cancer. However, opportunistic BSO may be considered at time of hysterectomy in post-menopausal women after careful counselling or pros can cons if surgery is undertaken after menopause. #Risks associated with ATM on its own lie below the current thresholds for surgical prevention and RRSO is not currently recommended. Family history plays an important part in decision making. Cases with a family history of ovarian cancer should be discussed with a specialist with greater expertise. †EPCAM deletion can result in silencing of the MSH2 gene. It is hypothesized that ovarian cancer and endometrial risks may be similar to MSH2 carriers but this is dependent on the type of EPCAM deletion. These cases should be discussed on an individual basis with a clinical geneticist, to confirm whether the variant is associated with increased endometrial cancer/ovarian cacner risks. In cases where ovarian cancer risk assessment appears complex or difficult, it is important that advice from a specialist with greater expertise like a clinical geneticist or gynaecologist/gynae-oncologist with special interest in genetic risk assessment or hereditary cancer risk management is sought. Environmental factors that increase the number of lifetime ovulations are considered risk factors for ovarian cancer [36Reid B.M. Permuth J.B. Sellers T.A. Epidemiology of ovarian cancer: a review.Cancer Biol Med. 2017; 14: 9-32Crossref PubMed Scopus (994) Google Scholar]. These include nulliparity, early menarche and late menopause. Factors that reduce ovulation, such as oral contraceptives, have been shown to reduce ovarian cancer risk [37Wu A.H. Pearce C.L. Lee A.W. Tseng C. Jotwani A. Patel P. et al.Timing of births and oral contraceptive use influences ovarian cancer risk.Int J Cancer. 2017; 141: 2392-2399Crossref PubMed Scopus (20) Google Scholar, 38Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian C Beral V. Doll R. Hermon C. Peto R. Reeves G. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls.Lancet. 2008; 371: 303-314Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (625) Google Scholar]. Increasing parity, breast feeding and a later age at births are also important protective factors against ovarian cancer [37Wu A.H. Pearce C.L. Lee A.W. Tseng C. Jotwani A. Patel P. et al.Timing of births and oral contraceptive use influences ovarian cancer risk.Int J Cancer. 2017; 141: 2392-2399Crossref PubMed Scopus (20) Google Scholar, 39Gaitskell K. Green J. Pirie K. Barnes I. Hermon C. Reeves G.K. et al.Histological subtypes of ovarian cancer associated with parity and breastfeeding in the prospective Million Women Study.Int J Cancer. 2018; 142: 281-289Crossref PubMed Scopus (46) Google Scholar]. Tubal ligation [40Cibula D. Widschwendter M. Majek O. Dusek L. Tubal ligation and the risk of ovarian cancer: review and meta-analysis.Hum Reprod Update. 2011; 17: 55-67Crossref PubMed Scopus (216) Google Scholar, 41Gaitskell K. Green J. Pirie K. Reeves G. Beral V. Million Women Study C Tubal ligation and ovarian cancer risk in a large cohort: Substantial variation by histological type.Int J Cancer. 2016; 138: 1076-1084Crossref PubMed Scopus (40) Google Scholar] and salpingectomy have been shown to reduce the risk of ovarian cancer [42Falconer H. Yin L. Gronberg H. Altman D. Ovarian cancer risk after salpingectomy: a nationwide population-based study.J Natl Cancer Inst. 2015; 107Crossref PubMed Scopus (309) Google Scholar, 43Falconer H. Yin L. Salehi S. Altman D. Association between pelvic inflammatory disease and subsequent salpingectomy on the risk for ovarian cancer.Eur J Cancer. 2021; 145: 38-43Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (9) Google Scholar, 44Madsen C. Baandrup L. Dehlendorff C. Kjaer S.K. Tubal ligation and salpingectomy and the risk of epithelial ovarian cancer and borderline ovarian tumors: a nationwide case-control study.Acta Obstet Gynecol Scand. 2015; 94: 86-94Crossref PubMed Google Scholar]. Case control studies have explored the impact of benign gynaecological conditions and the risk of ovarian cancer. Endometriosis is associated with an increased risk of low grade serous, endometrioid and clear cell ovarian cancers [45Pearce C.L. Templeman C. Rossing M.A. Lee A. Near A.M. Webb P.M. et al.Association between endometriosis and risk of histological subtypes of ovarian cancer: a pooled analysis of case–control studies.Lancet Oncol. 2012; 13: 385-394Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (721) Google Scholar, 46Hermens M. van Altena A.M. Nieboer T.E. Schoot B.C. van Vliet H. Siebers A.G. et al.Incidence of endometrioid and clear-cell ovarian cancer in histological proven endometriosis: the ENOCA population-based cohort study.Am J Obstet Gynecol. 2020; 223(1):107: e1-e11Google Scholar, 47Kvaskoff M. Mahamat-Saleh Y. Farland L.V. Shigesi N. Terry K.L. Harris H.R. et al.Endometriosis and cancer: a systematic review and meta-analysis.Hum Reprod Update. 2021; 27: 393-420Crossref PubMed Scopus (127) Google Scholar]. Case control studies have found an association between pelvic inflammatory disease and borderline ovarian tumours, but not invasive cancers [48Rasmussen C.B. Faber M.T. Jensen A. Hogdall E. Hogdall C. Blaakaer J. et al.Pelvic inflammatory disease and risk of invasive ovarian cancer and ovarian borderline tumors.Cancer Causes Control. 2013; 24: 1459-1464Crossref PubMed Scopus (34) Google Scholar, 49Rasmussen C.B. Jensen A. Albieri V. Andersen K.K. Kjaer S.K. Increased risk of borderline ovarian tu