Background & AimsWe performed a nationwide, retrospective study to determine the incidence and causes of drug-induced liver injury (DILI) in mainland China.MethodsWe collected data on a total of 25,927 confirmed DILI cases, hospitalized from 2012 through 2014 at 308 medical centers in mainland China. We collected demographic, medical history, treatment, laboratory, disease severity, and mortality data from all patients. Investigators at each site were asked to complete causality assessments for each case whose diagnosis at discharge was DILI (n = 29,478) according to the Roussel Uclaf Causality Assessment Method.ResultsMost cases of DILI presented with hepatocellular injury (51.39%; 95% confidence interval [CI] 50.76–52.03), followed by mixed injury (28.30%; 95% CI 27.73–28.87) and cholestatic injury (20.31%; 95% CI 19.80–20.82). The leading single classes of implicated drugs were traditional Chinese medicines or herbal and dietary supplements (26.81%) and antituberculosis medications (21.99%). Chronic DILI occurred in 13.00% of the cases and, although 44.40% of the hepatocellular DILI cases fulfilled Hy’s Law criteria, only 280 cases (1.08%) progressed to hepatic failure, 2 cases underwent liver transplantation (0.01%), and 102 patients died (0.39%). Among deaths, DILI was judged to have a primary role in 72 (70.59%), a contributory role in 21 (20.59%), and no role in 9 (8.82%). Assuming the proportion of DILI in the entire hospitalized population of China was represented by that observed in the 66 centers where DILI capture was complete, we estimated the annual incidence in the general population to be 23.80 per 100,000 persons (95% CI 20.86–26.74). Only hospitalized patients were included in this analysis, so the true incidence is likely to be higher.ConclusionsIn a retrospective study to determine the incidence and causes of DILI in mainland China, the annual incidence in the general population was estimated to be 23.80 per 100,000 persons; higher than that reported from Western countries. Traditional Chinese medicines, herbal and dietary supplements, and antituberculosis drugs were the leading causes of DILI in mainland China. We performed a nationwide, retrospective study to determine the incidence and causes of drug-induced liver injury (DILI) in mainland China. We collected data on a total of 25,927 confirmed DILI cases, hospitalized from 2012 through 2014 at 308 medical centers in mainland China. We collected demographic, medical history, treatment, laboratory, disease severity, and mortality data from all patients. Investigators at each site were asked to complete causality assessments for each case whose diagnosis at discharge was DILI (n = 29,478) according to the Roussel Uclaf Causality Assessment Method. Most cases of DILI presented with hepatocellular injury (51.39%; 95% confidence interval [CI] 50.76–52.03), followed by mixed injury (28.30%; 95% CI 27.73–28.87) and cholestatic injury (20.31%; 95% CI 19.80–20.82). The leading single classes of implicated drugs were traditional Chinese medicines or herbal and dietary supplements (26.81%) and antituberculosis medications (21.99%). Chronic DILI occurred in 13.00% of the cases and, although 44.40% of the hepatocellular DILI cases fulfilled Hy’s Law criteria, only 280 cases (1.08%) progressed to hepatic failure, 2 cases underwent liver transplantation (0.01%), and 102 patients died (0.39%). Among deaths, DILI was judged to have a primary role in 72 (70.59%), a contributory role in 21 (20.59%), and no role in 9 (8.82%). Assuming the proportion of DILI in the entire hospitalized population of China was represented by that observed in the 66 centers where DILI capture was complete, we estimated the annual incidence in the general population to be 23.80 per 100,000 persons (95% CI 20.86–26.74). Only hospitalized patients were included in this analysis, so the true incidence is likely to be higher. In a retrospective study to determine the incidence and causes of DILI in mainland China, the annual incidence in the general population was estimated to be 23.80 per 100,000 persons; higher than that reported from Western countries. Traditional Chinese medicines, herbal and dietary supplements, and antituberculosis drugs were the leading causes of DILI in mainland China.

ABSTRACT Ferroptosis is a type of cell death that is strongly associated with the cellular redox state. Glutathione is the key to buffering lipid peroxidation in ferroptosis and can also modify proteins by S-glutathionylation under oxidative stress. Here, we showed that the strong associations among glutathione pools, protein S-glutathionylation, and susceptibility to ferroptosis existed broadly in ferroptosis induced by erastin or acetaminophen. Deficiency of CHAC1, a glutathione-degrading enzyme, led to decreased glutathione pools and reduced protein S-glutathionylation, improved liver function and attenuated hepatocyte ferroptosis upon acetaminophen challenge, which could be retarded by CHAC1 overexpression. We conducted quantitative redox proteomics in primary mouse hepatocytes to identify glutathione pool-sensitive S-glutathionylated proteins and found that S-glutathionylation is required to maintain the function of ADP-ribosylation factor 6 (ARF6). Our data suggest that aberrant ARF6 S-glutathionylation increases the labile iron pool by delaying the recycling of transferrin receptors, thereby promoting ferroptosis. Our study reveals the importance of protein S-glutathionylation in conferring cell resistance to ferroptosis. HIGHLIGHTS Highly upregulated CHAC1 decreases glutathione pools and protein S-glutathionylation. Reduced protein S-glutathionylation associated with decreased glutathione pools promotes ferroptosis. S-glutathionylation of ARF6 at Cys90 promotes ARF6 activation. Reduced S-glutathionylation of ARF6 provides a labile iron pool to drive ferroptosis.

e15137 Background: The multicohort non-randomized, phase 2 KEYNOTE-158 (NCT02628067) trial supported the FDA approval of pembrolizumab for unresectable or metastatic microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair deficient (dMMR) solid tumors. Incidence of advanced MSI-H/dMMR tumors in patients (pts) of Chinese descent is similar to that in Western populations. In KEYNOTE-158 cohort L, we evaluated the antitumor activity of pembrolizumab in pts of Chinese descent with MSI-H/dMMR solid tumors. We previously reported an ORR of 70% in 20 pts from cohort L. Here we present results of the final analysis for 30 pts with 18 months (mo) of follow up. Methods: Eligible pts of Chinese descent from China aged ≥18 years were enrolled. Pts had to have confirmed unresectable or metastatic MSI-H/dMMR tumors, and ≥1 prior lines of therapy. Pts received 200 mg pembrolizumab Q3W for up to 35 cycles, until progression, unacceptable toxicity, or pt/investigator withdrawal. MSI-H/dMMR status was assessed centrally by PCR and IHC. The primary endpoint was ORR per RECIST 1.1 by central review. Secondary endpoints were DOR, PFS, OS and safety. The database cut-off date was May 5, 2023. Results: A total of 30 pts were enrolled; 7 (23%) were aged ≥65 years, and 20 (67%) were female. At data cut-off, 14 (47%) pts discontinued treatment; 12 (40%) due to progressive disease, 1 (3%) due to adverse events (AE), and 1 (3%) due to physician decision. The median follow-up (range) was 18.0 mo (6.4 – 32.7). The ORR was 66.7% (6 CR; 14 PR [95% CI: 47.2%- 82.7%]). The median DOR was not reached (NR) (range, 1.8+ - 29.5+) with a 12-mo DOR rate of 85.9%. Median PFS was NR (95% CI: 8.1-NR) with an 18-mo PFS rate of 63.0%. The median OS was NR (95% CI: 19.1, NR) with an 18-mo OS rate of 78.8%. Treatment-related AEs were reported in 22 (73%) pts. Grade 3-4 treatment-related AEs occurred in 7 (23%) pts. There were no grade 5 AEs. Immune-mediated AEs occurred in 11 pts (37%); 2 (7%) had grade 3 AEs (myositis or rash in 1 pt each). No grade 4-5 immune-mediated AEs occurred. Conclusions: Pembrolizumab continues to provide clinically meaningful antitumor activity and durable responses with a manageable safety profile in pts of Chinese descent with MSI-H/dMMR tumors. No new safety signals were identified. These results are consistent with those reported in the global population and further support the use of pembrolizumab in pts of Chinese descent with MSI-H/dMMR tumors. Clinical trial information: NCT02628067 .

ABSTRACT Drug‐induced liver injury (DILI) is a drug‐induced disease that not only complicates the treatment of the primary disease but may also lead to acute liver failure or even death in severe cases. Drugs commonly used in primary care, such as anti‐infective agents and nonsteroidal anti‐inflammatory drugs, are major causes of DILI. In addition, a large elderly population, comorbidities, and combination therapy with multiple drugs increase the risk of DILI in primary care. Therefore, primary care providers should proactively screen and monitor high‐risk patients to identify potential DILI timely. Currently, diagnosis of DILI relies on the exclusion of liver diseases of other etiologies. Collection of detailed medical history of the patients and careful exclusion of other potential liver injury of other etiologies are crucial for accurate diagnosis. This guideline, developed based on evidence‐based medicine from the latest research, aimed to provide primary care providers with professional guidance on the timely identification of suspected DILI cases and standardized diagnosis and management in clinical practice.