Abstract Understanding genome-wide epigenetic regulation of diseases is important in establishing pathogenic factors and could aid in disease diagnosis, prognosis, and therapeutics. In this study, we have utilized transcription factors (TFs) and co-factor profiles (n=823) as features to predict their link with various diseases. Further, along with TFs and co-factor profiles, histone modifications ChIP-seq (n = 621), cap analysis gene expression (CAGE) tags (n = 255), and DNase hypersensitivity profiles (n = 255) as features allowed for the modeling of association of coding and non-coding genes to diseases. Such predicted associations could be independently validated using genome-wide association data and survival analysis. However, the unique aspect of our approach is that it highlights the link between TF binding patterns and diseases in the context of cell types. Besides highlighting relevant TF-binding in known cell-types associated with diseases, it also provided their surprising link with TFs expressed in immune cells and other seemingly non-related cells. Further investigation revealed such links to be genuine and potentially useful for prognosis, further revealing the need to deconvolve a set of known genes associated with diseases.

Abstract The number of annotated genes in the human genome has increased tremendously, and understanding their biological role is challenging through experimental methods alone. There is a need for a computational approach to infer the function of genes, particularly for non-coding RNAs, with reliable explainability. We have utilized genomic features that are present across both coding and non-coding genes like transcription factor (TF) binding pattern, histone modifications, and DNase hypersensitivity profiles to predict ontology-based functions of genes. Our approach for gene function prediction (GFPred) made reliable predictions (>90% balanced accuracy) for 486 gene-sets. Further analysis revealed that predictability using only TF-binding patterns at promoters is also high, and it paved the way for studying the effect of their combinatorics. The predicted associations between functions and genes were validated for their reliability using PubMed abstract mining. Clustering functions based on shared top predictive TFs revealed many latent groups of gene-sets involved in common major biological processes. Available CRISPR screens also supported the inferred association of genes with the major biological processes of latent groups of gene-sets. For the explainability of our approach, we also made more insights into the effect of combinatorics of TF binding (especially TF-pairs) on association with biological functions.

The effect of colocalization of genes in the topologically associated domains (TADs) and their activity orchestration in cancer samples and cells, hand-in-hand with drug-response have not been comprehensively studied. Here, we analyzed patterns in the activity of TADs in cancer-cells along with chromatin interaction profiles to understand their modes of drug-response. Analysis of transcriptomes of 819 cancer cell lines revealed that their response to multiple drugs were more correlated with the activity of TADs than individual genes. Applying our approach to 9014 cancer patients data of 20 different cancer-types further strengthened the association between drug response and the activity of TADs, instead of individual genes, highlighting similarity despite cancer heterogeneity. CRISPR-mediated knock-out of regulatory sites inside a TAD associated with cisplatin-response of oral cancer cells and discovery of primate-specific gain of synteny of genes within a TAD containing EGFR gene and its consequence, also demonstrate greater utility of TAD-activity based analysis.