Identification and replication of susceptibility genes for Parkinson disease at the population level have been hampered by small studies with potential biases. Alpha-synuclein (SNCA) has been one of the most promising susceptibility genes, but large-scale studies have been lacking.To determine whether allele-length variability in the dinucleotide repeat sequence (REP1) of the SNCA gene promoter is associated with Parkinson disease susceptibility, whether SNCA promoter haplotypes are associated with Parkinson disease, and whether REP1 variability modifies age at onset.We performed a collaborative analysis of individual-level data on SNCA REP1 and flanking markers in patients with Parkinson disease and controls. Study site recruitment, data collection, and analyses were performed between April 5, 2004, and December 31, 2005. Eighteen participating sites of a global genetics consortium provided clinical data. Genotyping was performed for SNCA REP1, -770, and -116 markers at individual sites; however, each site also provided 20 DNA samples for regenotyping centrally.Measures included estimations of Hardy-Weinberg equilibrium in controls; a test of heterogeneity; analyses for association of single variants or haplotypes; and survival analyses for age at onset.Of the 18 sites, 11 met stringent criteria for concordance with Hardy-Weinberg equilibrium and low genotyping error rate. These 11 sites provided complete data for 2692 cases and 2652 controls. There was no heterogeneity across studies (P>.60). The SNCA REP1 alleles differed in frequency for cases and controls (P<.001). Genotypes defined by the 263 base-pair allele were associated with Parkinson disease (odds ratio, 1.43; 95% confidence interval, 1.22-1.69; P<.001 for trend). Multilocus haplotypes differed in frequency for cases and controls (global score statistic, P<.001). Two-loci haplotypes were associated with Parkinson disease only when they included REP1 as one of the loci. However, genotypes defined by REP1 alleles did not modify age at onset (P = .55).This large-scale collaborative analysis demonstrates that SNCA REP1 allele-length variability is associated with an increased risk of Parkinson disease.

Previous data on the prevalence of olfactory dysfunction in Parkinson's disease (PD) range from 45% to 90%. The present multicenter study aimed to provide data on the prevalence of smell loss in a large sample of PD patients from three independent populations. Olfactory sensitivity was tested in 400 patients from Australia, Germany, and The Netherlands by means of a psychophysical olfactory test, the "Sniffin' Sticks", which is comprised of 3 subtests of olfactory function. Out of the total number of patients 45.0% presented as functionally anosmic, 51.7% were hyposmic, whereas only 3.3% were normosmic. This indicates that 96.7% of PD patients present with significant olfactory loss when compared to young normosmic subjects. This figure falls to 74.5%, however, when adjusted to age-related norms. Thus, olfactory dysfunction should be considered as a reliable marker of the disease.

Movement DisordersVolume 25, Issue 7 p. 838-845 Research Article Anxiety disorders in Parkinson's disease: Prevalence and risk factors† Nadeeka N.W. Dissanayaka PhD, Corresponding Author Nadeeka N.W. Dissanayaka PhD [email protected] Neurology Research Centre, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Australia Eskitis Institute for Cell and Molecular Therapies, Griffith University, Brisbane, Australia School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, AustraliaEskitis Institute for Cell and Molecular Therapies, Building N75, Griffith University, Nathan QLD4111, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorAnna Sellbach FRACP, Anna Sellbach FRACP School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorSally Matheson FRANZCP, Sally Matheson FRANZCP School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, Australia Department of Psychiatry, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorJohn D. O'Sullivan MD, FRACP, John D. O'Sullivan MD, FRACP Neurology Research Centre, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Australia School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorPeter A. Silburn PhD, FRACP, Peter A. Silburn PhD, FRACP Neurology Research Centre, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Australia Eskitis Institute for Cell and Molecular Therapies, Griffith University, Brisbane, Australia School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, Australia University of Queensland Centre For Clinical Research, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorGerard J. Byrne PhD, FRANZCP, Gerard J. Byrne PhD, FRANZCP School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, Australia Department of Psychiatry, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorRodney Marsh FRANZCP, Rodney Marsh FRANZCP Neurology Research Centre, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Australia School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorGeorge D. Mellick PhD, Corresponding Author George D. Mellick PhD [email protected] Neurology Research Centre, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Australia Eskitis Institute for Cell and Molecular Therapies, Griffith University, Brisbane, Australia Department of Neurology, Princess Alexandra Hospital, Brisbane, AustraliaEskitis Institute for Cell and Molecular Therapies, Building N75, Griffith University, Nathan QLD4111, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this author Nadeeka N.W. Dissanayaka PhD, Corresponding Author Nadeeka N.W. Dissanayaka PhD [email protected] Neurology Research Centre, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Australia Eskitis Institute for Cell and Molecular Therapies, Griffith University, Brisbane, Australia School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, AustraliaEskitis Institute for Cell and Molecular Therapies, Building N75, Griffith University, Nathan QLD4111, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorAnna Sellbach FRACP, Anna Sellbach FRACP School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorSally Matheson FRANZCP, Sally Matheson FRANZCP School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, Australia Department of Psychiatry, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorJohn D. O'Sullivan MD, FRACP, John D. O'Sullivan MD, FRACP Neurology Research Centre, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Australia School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorPeter A. Silburn PhD, FRACP, Peter A. Silburn PhD, FRACP Neurology Research Centre, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Australia Eskitis Institute for Cell and Molecular Therapies, Griffith University, Brisbane, Australia School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, Australia University of Queensland Centre For Clinical Research, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorGerard J. Byrne PhD, FRANZCP, Gerard J. Byrne PhD, FRANZCP School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, Australia Department of Psychiatry, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorRodney Marsh FRANZCP, Rodney Marsh FRANZCP Neurology Research Centre, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Australia School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this authorGeorge D. Mellick PhD, Corresponding Author George D. Mellick PhD [email protected] Neurology Research Centre, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Australia Eskitis Institute for Cell and Molecular Therapies, Griffith University, Brisbane, Australia Department of Neurology, Princess Alexandra Hospital, Brisbane, AustraliaEskitis Institute for Cell and Molecular Therapies, Building N75, Griffith University, Nathan QLD4111, Brisbane, AustraliaSearch for more papers by this author First published: 05 May 2010 https://doi.org/10.1002/mds.22833Citations: 235 † Potential conflict of interest: Nothing to report. Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Abstract Anxiety disorders are common in Parkinson's disease (PD) patients, yet are poorly studied. We examined the prevalence of anxiety disorders in PD, investigated the association between anxiety, and presentation and progression of PD, and studied for the first time the contribution of putative risk factors for anxiety in PD. A case-series of 79 PD patients recruited from neurology out-patient clinics was examined for anxiety disorders using the DSM-IV criteria. The Unified Parkinson's Disease Rating Scale and the Hoehn and Yahr Staging of PD were employed to understand the relationship between anxiety disorders, and the clinical presentation and severity of PD. A validated survey assessed putative risk factors for anxiety in PD. Twenty-five percent of PD patients were diagnosed with anxiety. Panic disorder, generalised anxiety disorder and social phobia were prevalent anxiety disorders. Comorbid depression with anxiety was observed (14%). The severity but not the duration of PD was positively related to anxiety. PD patients with postural instability and gait dysfunction symptom clustering were more likely to experience anxiety than tremor-dominant patients. While levodopa dosage had no relationship to anxiety, experience of dyskinesias or on/off fluctuations increased the risk. Lateralisation of PD had no association with anxiety. Anxiety disorders decreased with age and young onset PD patients were more likely to experience anxiety than the late onset subjects. Anxiety adds to the complexity of PD, lowering patients' quality of life. Future research can be directed to identify reactive and organic nature of anxiety in PD. © 2010 Movement Disorder Society REFERENCES 1 Leentjens AF,Dujardin K,Marsh L, et al. Anxiety rating scales in Parkinson's disease: critique and recommendations. Mov Disord 2008; 23: 2015– 2025. 2 Walsh K,Bennett G. Parkinson's disease and anxiety. Postgrad Med J 2001; 77: 89– 93. 3 Ishihara L,Brayne C. A systematic review of depression and mental illness preceding Parkinson's disease. Acta Neurol Scand 2006; 113: 211– 220. 4 Menza MA,Robertson-Hoffman DE,Bonapace AS. Parkinson's disease and anxiety: comorbidity with depression. Biol Psychiatry 1993; 34: 465– 470. 5 Nuti A,Ceravolo R,Piccinni A, et al. Psychiatric comorbidity in a population of Parkinson's disease patients. Eur J Neurol 2004; 11: 315– 320. 6 Stein MB,Heuser IJ,Juncos JL,Uhde TW. Anxiety disorders in patients with Parkinson's disease. Am J Psychiatry 1990; 147: 217– 220. 7 Siemers ER,Shekhar A,Quaid K,Dickson H. Anxiety and motor performance in Parkinson's disease. Mov Disord 1993; 8: 501– 506. 8 Giladi N,Hausdorff JM. The role of mental function in the pathogenesis of freezing of gait in Parkinson's disease. J Neurol Sci 2006; 248: 173– 176. 9 Lauterbach EC,Freeman A,Vogel RL. Correlates of generalized anxiety and panic attacks in dystonia and Parkinson disease. Cogn Behav Neurol 2003; 16: 225– 233. 10 Vazquez A,Jimenez-Jimenez FJ,Garcia-Ruiz P,Garcia-Urra D. “Panic attacks” in Parkinson's disease. A long-term complication of levodopa therapy. Acta Neurol Scand 1993; 87: 14– 18. 11 Henderson R,Kurlan R,Kersun JM,Como P. Preliminary examination of the comorbidity of anxiety and depression in Parkinson's disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1992; 4: 257– 264. 12 Menza MA,Sage J,Marshall E,Cody R,Duvoisin R. Mood changes and “on-off” phenomena in Parkinson's disease. Mov Disord 1990; 5: 148– 151. 13 Fleminger S. Left-sided Parkinson's disease is associated with greater anxiety and depression. Psychol Med 1991; 21: 629– 638. 14 Hughes AJ,Daniel SE,Kilford L,Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 181– 184. 15 Folstein MF,Folstein SE,McHugh PR. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12: 189– 198. 16 Sheehan DV,Lecrubier Y,Sheehan KH, et al. The Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J Clin Psychiat 1998; 59 Suppl 20: 22– 33; quiz 34–57. 17 American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV, Fourth ed. Washington DC: American Psychiatric Association; 1994. 18 Marsh L,McDonald WM,Cummings J,Ravina B. Provisional diagnostic criteria for depression in Parkinson's disease: report of an NINDS/NIMH Work Group. Mov Disord 2006; 21: 148– 158. 19 Spielberger CD,Gorsuch R,Luthene RE. Manual for the state-trait anxiety inventory. Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press; 1970. 20 Fahn S,Elton RL, Committee MotUD. Unified Parkinson's disease rating scale. In: S Fahn, CD Marsden, DB Calne, M Goldstein, editors. Recent developments in Parkinson's disease. Florham Park, NJ: MacMillan Healthcare Information; 1987. p 153– 164. 21 Esselink RA,de Bie RM,de Haan RJ, et al. Unilateral pallidotomy versus bilateral subthalamic nucleus stimulation in PD: a randomized trial. Neurology 2004; 62: 201– 207. 22 Jankovic J,McDermott M,Carter J, et al. Variable expression of Parkinson's disease: a base-line analysis of the DATATOP cohort. The Parkinson Study Group. Neurology 1990; 40: 1529– 1534. 23 Gartner CE,Battistutta D,Dunne MP,Silburn PA,Mellick GD. Test-retest repeatability of self-reported environmental exposures in Parkinson's disease cases and healthy controls. Parkinsonism Relat Disord 2005; 11: 287– 295. 24 Weissman MM,Wickramaratne P,Adams P,Wolk S,Verdeli H,Olfson M. Brief screening for family psychiatric history: the family history screen. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 675– 682. 25 Tan LC,Luo N,Nazri M,Li SC,Thumboo J. Validity and reliability of the PDQ-39 and the PDQ-8 in English-speaking Parkinson's disease patients in Singapore. Parkinsonism Relat Disord 2004; 10: 493– 499. 26 Carmin CN,Wiegartz PS,Scher C. Anxiety disorders in the elderly. Curr Psychiatry Rep 2000; 2: 13– 19. 27 Fuentes K,Cox BJ. Prevalence of anxiety disorders in elderly adults: a critical analysis. J Behav Ther Exp Psychiatry 1997; 28: 269– 279. 28 O'Connor DW. Do older Australians truly have low rates of anxiety and depression? A critique of the 1997 National Survey of Mental Health and Wellbeing. Aust N Z J Psychiatry 2006; 40: 623– 631. 29 Gotham AM,Brown RG,Marsden CD. Depression in Parkinson's disease: a quantitative and qualitative analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49: 381– 389. 30 Cole SA,Woodard JL,Juncos JL,Kogos JL,Youngstrom EA,Watts RL. Depression and disability in Parkinson's disease. JNeuropsychiatr Clin Neurosci 1996; 8: 20– 25. 31 Starkstein SE,Robinson RG,Leiguarda R,Preziosi TJ. Anxiety and depression in Parkinson's disease. Behav Neurol 1993; 6: 151– 154. 32 Harbishettar V,Pal PK,Janardhan Reddy YC,Thennarasu K. Is there a relationship between Parkinson's disease and obsessive-compulsive disorder? Parkinsonism Relat Disord 2005; 11: 85– 88. 33 Henderson S,Andrews G,Hall W. Australia's mental health: an overview of the general population survey. Aust N Z J Psychiatry 2000; 34: 197– 205. 34 Maia AF,Pinto AS,Barbosa ER,Menezes PR,Miguel EC. Obsessive-compulsive symptoms, obsessive-compulsive disorder, and related disorders in Parkinson's disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2003; 15: 371– 374. 35 Marinus J,Leentjens AF,Visser M,Stiggelbout AM,van Hilten JJ. Evaluation of the hospital anxiety and depression scale in patients with Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol 2002; 25: 318– 324. 36 Sutherland GT,Siebert GA,Newman JR, et al. Haplotype analysis of the PARK 11 gene, GIGYF2, in sporadic Parkinson's disease. Mov Disord 2009; 24: 449– 452. 37 Vink D,Aartsen MJ,Schoevers RA. Risk factors for anxiety and depression in the elderly: a review. J Affect Disord 2008; 106: 29– 44. 38 Menza MA,Palermo B,DiPaola R,Sage JI,Ricketts MH. Depression and anxiety in Parkinson's disease: possible effect of genetic variation in the serotonin transporter. J Geriatr Psychiatry Neurol 1999; 12: 49– 52. Citing Literature Volume25, Issue715 May 2010Pages 838-845 ReferencesRelatedInformation

DNA methylation changes with age. Chronological age predictors built from DNA methylation are termed ‘epigenetic clocks’. The deviation of predicted age from the actual age (‘age acceleration residual’, AAR) has been reported to be associated with death. However, it is currently unclear how a better prediction of chronological age affects such association. In this study, we build multiple predictors based on training DNA methylation samples selected from 13,661 samples (13,402 from blood and 259 from saliva). We use the Lothian Birth Cohorts of 1921 (LBC1921) and 1936 (LBC1936) to examine whether the association between AAR (from these predictors) and death is affected by (1) improving prediction accuracy of an age predictor as its training sample size increases (from 335 to 12,710) and (2) additionally correcting for confounders (i.e., cellular compositions). In addition, we investigated the performance of our predictor in non-blood tissues. We found that in principle, a near-perfect age predictor could be developed when the training sample size is sufficiently large. The association between AAR and mortality attenuates as prediction accuracy increases. AAR from our best predictor (based on Elastic Net, https://github.com/qzhang314/DNAm-based-age-predictor ) exhibits no association with mortality in both LBC1921 (hazard ratio = 1.08, 95% CI 0.91–1.27) and LBC1936 (hazard ratio = 1.00, 95% CI 0.79–1.28). Predictors based on small sample size are prone to confounding by cellular compositions relative to those from large sample size. We observed comparable performance of our predictor in non-blood tissues with a multi-tissue-based predictor. This study indicates that the epigenetic clock can be improved by increasing the training sample size and that its association with mortality attenuates with increased prediction of chronological age.

The retromer is a trimeric cargo-recognition protein complex composed of Vps26, Vps29 and Vps35 associated with protein trafficking within endosomes. Recently, a pathogenic point mutation within the Vps35 subunit (D620N) was linked to the manifestation of Parkinson's disease (PD). Here, we investigated details underlying the molecular mechanism by which the D620N mutation in Vps35 modulates retromer function, including examination of retromer's subcellular localization and its capacity to sort cargo. We show that expression of the PD-linked Vps35 D620N mutant redistributes retromer-positive endosomes to a perinuclear subcellular localization and that these endosomes are enlarged in both model cell lines and fibroblasts isolated from a PD patient. Vps35 D620N is correctly folded and binds Vps29 and Vps26A with the same affinity as wild-type Vps35. While PD-linked point mutant Vps35 D620N interacts with the cation-independent mannose-6-phosphate receptor (CI-M6PR), a known retromer cargo, we find that its expression disrupts the trafficking of cathepsin D, a CI-M6PR ligand and protease responsible for degradation of α-synuclein, a causative agent of PD. In summary, we find that the expression of Vps35 D620N leads to endosomal alterations and trafficking defects that may partly explain its action in PD.

Abstract Parkinson’s disease (PD) is a complex progressive neurodegenerative disorder involving multiple pathogenetic factors, including oxidative stress, mitochondria dysfunction, neuroinflammation, and ion imbalance. Emerging evidence underscores the significant role of potassium channels in multiple aspects of PD etiology. We recently identified a PD-linked genetic mutation in the KCNJ15 gene ( KCNJ15 p.R28C ), encoding the inwardly rectifying potassium channel Kir4.2, within a four-generation family with familial PD. The role of the Kir4.2 channel, especially in neurodegenerative diseases, remains largely unexplored. This study aimed to elucidate the impact of the KCNJ15 p.R28C (Kir4.2 R28C ) mutation on the biophysical and biochemical properties of Kir4.2. Employing Kir4.2-overexpressing HEK293T cells as our model, we investigated how the mutation affects the channel’s biophysical properties, total protein expression, endoplasmic reticulum and lysosome processing, and plasma membrane trafficking. Patch clamp studies revealed that the Kir4.2 R28C mutation results in loss of channel function, exhibiting a strong dominant-negative effect. This can be partially attributed to the significantly diminished overall expression of the mutant channel protein compared to the wild-type (Kir4.2 WT ). We observed that both Kir4.2 WT and Kir4.2 R28C proteins undergo glycosylation during the post-translational modification process, albeit with differing protein turnover efficiencies. Furthermore, the KCNJ15 p.R28C mutation exhibits reduced stability compared to Kir4.2 WT and is more susceptible to protein recycling through the lysosomal degradation pathway. Additionally, Kir4.2 R28C displayed reduced plasma membrane trafficking capacity compared to Kir4.2 WT . These findings suggest that the Kir4.2 R28C mutant possesses unique biomolecular and biophysical characteristics distinct from the Kir4.2 WT channel, which potentially elucidates its role in the pathogenesis of PD.

DNA methylation is associated with age. The deviation of age predicted from DNA methylation from actual age has been proposed as a biomarker for ageing. However, a better prediction of chronological age implies less opportunity for biological age. Here we used 13,661 samples in the age range of 2 to 104 years from 14 cohorts measured on Illumina HumanMethylation450/EPIC arrays to perform prediction analyses using Elastic Net and Best Linear Unbiased Prediction. We show that increasing the sample size achieves a smaller prediction error and higher correlations in test datasets. Our predictors achieved prediction errors of about 4.5 years across cohorts, in contrast to >7 years for the widely-used Horvath and Hannum predictors. We demonstrate that smaller prediction errors provide a limit to how much variation in biological ageing can be captured by methylation and provide evidence that age predictors from small samples are prone to confounding by cell composition.