Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
LM
Laura Muiño-Mosquera
Author with expertise in Genetic and Molecular Studies of Connective Tissue Disorders
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
7
(71% Open Access)
Cited by:
0
h-index:
18
/
i10-index:
27
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Rare genomic copy number variants implicate new candidate genes for bicuspid aortic valve

Steven Carlisle et al.Sep 6, 2024
Bicuspid aortic valve (BAV), the most common congenital heart defect, is a major cause of aortic valve disease requiring valve interventions and thoracic aortic aneurysms predisposing to acute aortic dissections. The spectrum of BAV ranges from early onset valve and aortic complications (EBAV) to sporadic late onset disease. Rare genomic copy number variants (CNVs) have previously been implicated in the development of BAV and thoracic aortic aneurysms. We determined the frequency and gene content of rare CNVs in EBAV probands (n = 272) using genome-wide SNP microarray analysis and three complementary CNV detection algorithms (cnvPartition, PennCNV, and QuantiSNP). Unselected control genotypes from the Database of Genotypes and Phenotypes were analyzed using identical methods. We filtered the data to select large genic CNVs that were detected by multiple algorithms. Findings were replicated in a BAV cohort with late onset sporadic disease (n = 5040). We identified 3 large and rare (< 1,1000 in controls) CNVs in EBAV probands. The burden of CNVs intersecting with genes known to cause BAV when mutated was increased in case-control analysis. CNVs intersecting with GATA4 and DSCAM were enriched in cases, recurrent in other datasets, and segregated with disease in families. In total, we identified potentially pathogenic CNVs in 9% of EBAV cases, implicating alterations of candidate genes at these loci in the pathogenesis of BAV.
0

A novel genetic mouse model of fatal aortic dissection reveals massive inflammatory cell infiltration in the thoracic aorta

Kenichi Kimura et al.May 7, 2024
Abstract Background Aortic dissection (AD) is the separation of medial layers of the aorta and is a major cause of death in patients with connective tissue disorders such as Marfan syndrome. However, molecular triggers instigating AD, its temporospatial progression, and how vascular cells in each vessel layer interact and participate in the pathological process remain incompletely understood. To unravel the underlying molecular mechanism of AD, we generated a spontaneous AD mouse model. Methods We incorporated a novel missense variant (p.G234D) in FBN1 , the gene for fibrillin-1, identified in a non-syndromic familial AD patient into mice using CRISPR/Cas9 system. We performed histopathological analyses of the aortic lesions by histology, immunofluorescence staining, electron microscopy, synchrotron-based imaging and single-cell (sc)RNA-sequencing. Biochemical analysis was performed to examine the binding capacity of mutant human FBN1G234D protein to latent Tgfβ binding proteins (LTBPs), and signaling pathways in the mutant aortic wall were examined by western blot analysis. Results 50% of the Fbn1 G234D/G234D mutant mice died within 5 weeks of age from multiple intimomedial tears that expanded longitudinally and progressed to aortic rupture accompanied by massive immune cell infiltration. scRNA-sequencing, validated by immunostaining, revealed a significant increase in MHC class II-positive pro-inflammatory macrophages and monocytes at the site of intima tears with upregulation of MMP2/9 and marked disruption of elastic lamina. Subendothelial matrices, such as type IV collagen and laminin, expanded into the medial layer, where fibronectin expression was highly upregulated. Fbn1 G234D/G234D endothelial cells exhibited altered mechanosensing with loss of parallel alignment to blood flow and upregulation of VCAM-1 and ICAM-1, all of which likely contributed to the infiltration of immune cells. Biochemically, FBN1G234D lost the ability to bind to latent TGFβ binding protein (LTBP)-1, -2, and -4, resulting in the downregulation of TGFβ signaling in the aortic wall. Conclusions We show that dynamic interactions involving endothelial cells (ECs) and macrophages/monocytes in the intima, where the ECM microenvironment is altered with the reduced TGFβ signaling, contributes to the initiation of AD. Our novel AD mouse model provides a unique opportunity to identify target molecules involved in the intimomedial tears that can be utilized for development of therapeutic strategies.
0

New insights into the structural role of EMILINs within the human skin microenvironment

Alvise Schiavinato et al.Dec 5, 2024
Abstract Supramolecular extracellular matrix (ECM) networks play an essential role in skin architecture and function. Elastin microfibril interface-located proteins (EMILINs) comprise a family of three extracellular glycoproteins that serve as essential structural components of the elastin/fibrillin microfibril network, and exert crucial functions in cellular signaling. Little is known about the structural nature of EMILIN networks in skin. We therefore investigated the spatiotemporal localization of EMILIN-1, -2, -3 in human skin induced by aging, UV-exposure, fibrosis, and connective tissue disorder. Confocal immunofluorescence and immunogold electron microscopy analysis identified all EMILINs as components of elastic fibers and elastin-free oxytalan fibers inserted into the basement membrane (BM). Further, our ultrastructural analysis demonstrates cellular contacts of dermally localized EMILIN-1 positive fibers across the BM with the surface of basal keratinocytes. Analysis of skin biopsies and fibroblast cultures from fibrillin-1 deficient Marfan patients revealed that EMILINs require intact fibrillin-1 as deposition scaffold. In patients with scleroderma and the bleomycin-induced murine fibrosis model EMILIN-2 was upregulated. EMILIN-3 localizes to the tips of candelabra-like oxytalan fibers, and to specialized BMs engulfing hair follicles and sebaceous glands. Our data identify EMILINs as important markers to monitor rearrangements of the dermal ECM architecture induced by aging and pathological conditions.
0

Assessment of Myocardial Fibrosis in Marfan Syndrome Using Cardiac Magnetic Resonance Imaging

Anthony Demolder et al.Nov 1, 2024
ABSTRACT Background Impaired myocardial function and arrhythmia are important manifestations of Marfan syndrome (MFS). Studies assessing myocardial fibrosis in relation to these manifestations are scarce. Methods This cross‐sectional, single‐center study assessed ventricular volumes, ventricular function, and myocardial fibrosis by cardiac magnetic resonance imaging (CMR) in patients with MFS harboring a (likely) pathogenic FBN1 variant. The presence and extent of fibrosis were assessed by late gadolinium enhancement (LGE) and extracellular volume measurement (ECV). Data on 24‐h Holter monitoring and clinical data were extracted from electronic patient records. Results The study included 32 unselected patients with MFS (median age 38 years [range 10–69], 41% women). No focal myocardial fibrosis was detected. Six patients (21%) had diffuse fibrosis (ECV > 29%). No association was found between the presence of diffuse fibrosis and clinically relevant myocardial dysfunction. Five patients (16%) had reduced left ventricular ejection fraction (LVEF < 55%). While all of these exhibited mitral annular disjunction (MAD), only two had ECV > 29%. Patients with MAD had increased indexed LV volumes (median end‐diastolic volume, 92 mL/m 2 [IQR, 78–100] vs. 78 mL/m 2 [IQR, 71–87]; median end‐systolic volume, 31 mL/m 2 [IQR, 23–46] vs. 22 mL/m 2 [IQR, 21–28]), also after adjusting for the presence of mitral and aortic valve regurgitation. No differences in ECV were seen between patients with and without MAD. Conclusions In this cohort of patients with MFS, focal myocardial fibrosis was not detected using CMR. Although diffuse fibrosis was observed in 21% of patients, no evident connection to clinically relevant myocardial dysfunction was found. Further studies should evaluate the impact of diffuse fibrosis on clinical outcome prediction.
0

Aortic and arterial manifestations and clinical features inTGFB3-related heritable thoracic aortic disease: results from the Montalcino Aortic Consortium

M. Lim et al.Dec 9, 2024
Background Pathogenic variants in TGFB3 may lead to a syndromic genetic aortopathy. Heritable thoracic aortic disease (HTAD) and arterial events may occur in TGFB3 -related disease but there are limited outcomes data on vascular events in this condition. Methods Clinical data, phenotypical features and aortic outcomes in individuals with pathogenic/likely pathogenic (P/LP) TGFB3 variants enrolled in the Montalcino Aortic Consortium registry were reviewed. Results 34 individuals (56% male, median age 42 years, IQR 17–49, range 3–74 years) with P/LP TGFB3 variants were studied. Craniofacial, cutaneous and musculoskeletal features seen in Loeys-Dietz syndrome were variably present. Extra-aortic cardiovascular features included arterial tortuosity (25%), extra-aortic arterial aneurysms (6%) and mitral valve prolapse (21%). Aortic dilation (Z-Score>2) was present in 10 individuals (29%) and aortic dissection occurred in 2 (6%). Type A aortic dissection occurred in two patients (aged between 55 years and 60 years), and one of these patients experienced a type B aortic dissection 6 years later. Seven adults (median age 62 years, range 32–69 years) with aortic root dilation (41–49 mm) are being followed. No patients have undergone prophylactic aortic surgery. Twenty-five per cent of children have aortic dilation. Sixty-eight per cent of the entire cohort remains free of aortic disease. No deaths have occurred. Conclusions TGFB3 -related HTAD is characterised by late-onset and less penetrant thoracic aortic and arterial disease compared with other transforming growth factor β HTAD. Based on our data, a larger aortic size threshold for prophylactic aortic surgery is appropriate in patients with TGFB3 -related HTAD compared with HTAD due to TGFBR1 or TGFBR2 variants.