Abstract Modules in brain functional connectomes are essential to balancing segregation and integration of neuronal activity. Connectomes are the complete set of pairwise connections between brain regions. Non-invasive Electroencephalography (EEG) and Magnetoencephalography (MEG) have been used to identify modules in connectomes of phase-synchronization. However, their resolution is suboptimal because of spurious phase-synchronization due to EEG volume conduction or MEG field spread. Here, we used invasive, intracerebral recordings from stereo-electroencephalography (SEEG, N = 67), to identify modules in connectomes of phase-synchronization. To generate SEEG-based group-level connectomes affected only minimally by volume conduction, we used submillimeter accurate localization of SEEG contacts and referenced electrode contacts in cortical grey matter to their closest contacts in white matter. Combining community detection methods with consensus clustering, we found that the connectomes of phase-synchronization were characterized by distinct and stable modules at multiple spatial scales, across frequencies from 3 to 320 Hz. These modules were highly similar within canonical frequency bands. Unlike the distributed brain systems identified with functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI), modules up to the high-gamma frequency band comprised only anatomically contiguous regions. Notably, the identified modules comprised cortical regions involved in shared repertoires of sensorimotor and cognitive functions including memory, language and attention. These results suggest that the identified modules represent functionally specialised brain systems, which only partially overlap with the brain systems reported with fMRI. Hence, these modules might regulate the balance between functional segregation and functional integration through phase-synchronization. Highlights Large-cohort SEEG used for phase-synchronization connectomics Connectomes of phase-synchronization possess distinct and stable modules Modules in connectomes are highly similar within canonical frequency bands Modules in connectomes comprise anatomically contiguous regions Modules in connectomes comprise functionally related regions

Abstract Phase synchronization of neuronal oscillations in specific frequency bands coordinates anatomically distributed neuronal processing and communication. Typically, oscillations and synchronization take place concurrently in many distinct frequencies, which serve separate computational roles in cognitive functions. While within-frequency phase synchronization has been studied extensively, less is known about the mechanisms that govern neuronal processing distributed across frequencies and brain regions. Such integration of processing between frequencies could be achieved via cross-frequency coupling (CFC), either by phase-amplitude coupling (PAC) or by n:m -cross-frequency phase synchrony (CFS). So far, studies have mostly focused on local CFC in individual brain regions, whereas the presence and functional organization of CFC between brain areas have remained largely unknown. We posit that inter-areal CFC may be essential for large-scale coordination of neuronal activity and investigate here whether genuine CFC networks are present in human resting-state brain activity. To assess the functional organization of CFC networks, we identified brain-wide CFC networks at meso-scale resolution from stereo-electroencephalography (SEEG) and at macro-scale resolution from source-reconstructed magnetoencephalography (MEG) data. We developed a novel graph-theoretical method to distinguish genuine CFC from spurious CFC that may arise from non-sinusoidal signals ubiquitous in neuronal activity. We show that genuine inter-areal CFC is present in human resting-state activity in both MEG and SEEG data. Both CFS and PAC networks coupled theta and alpha oscillations with higher frequencies in large-scale networks connecting anterior and posterior brain regions. CFS and PAC networks had distinct spectral patterns and opposing distribution of low- and high frequency network hubs, implying that they constitute distinct CFC mechanisms. The strength of CFS networks was also predictive of cognitive performance in a separate neuropsychological assessment. In conclusion, these results provide evidence for inter-areal CFS and PAC being two distinct mechanisms for coupling oscillations across frequencies in large-scale brain networks.

Abstract Moderate levels of synchronization of neuronal oscillations are essential for healthy brain dynamics. Synchronization levels exhibit large inter-individual variability the origins of which are unknown. Neuronal systems have been postulated to operate near a critical transition point or in an extended regime between disorder (subcritical) and order (supercritical phase) characterized by moderate synchronization and emergent power-law long-range temporal correlations (LRTCs). We investigated whether inter-individual variability in synchronization levels is explained by the individual position along the critical regime by analyzing magnetoencephalography (MEG) and intra-cerebral stereo-electroencephalography (SEEG) human resting-state data. Here we show that variability in synchronization levels exhibits a positive linear and quadratic relationships with LRTCs in healthy participants and brain areas. In the epileptogenic zone this correlation was negative. These results show that variability in synchronization levels is regulated by the individual position along an extended critical-like regime, with healthy brain areas tending to operate in its subcritical and epileptogenic areas in its supercritical side.

Abstract Brain activity exhibits scale-free avalanche dynamics and power-law long-range temporal correlations (LRTCs) across the nervous system. This has been thought to reflect “brain criticality”, i.e. , brains operating near a critical phase transition between disorder and excessive order. Neuronal activity is, however, metabolically costly and may be constrained by activity-limiting mechanisms and resource depletion, which could make the phase transition discontinuous and bistable. Observations of bistability in awake human brain activity have nonetheless remained scarce and its functional significance unclear. First, using computational modelling where bistable synchronization dynamics emerged through local positive feedback, we found bistability to occur exclusively in a regime of critical-like dynamics. We then assessed bistability in vivo with resting-state magnetoencephalography and stereo-encephalography. Bistability was a robust characteristic of cortical oscillations throughout frequency bands from δ (3-7 Hz) to high-γ (100-225 Hz). As predicted by modelling, bistability and LRTCs were positively correlated. Importantly, while moderate levels of bistability were positively correlated with executive functioning, excessive bistability was associated with epileptic pathophysiology and predictive of local epileptogenicity. Critical bistability is thus a salient feature of spontaneous human brain dynamics in awake resting-state and is both functionally and clinically significant. These findings expand the framework of brain criticality and show that critical-like neuronal dynamics in vivo involves both continuous and discontinuous phase transitions in a frequency-, neuroanatomy-, and state-dependent manner.

Abstract Alzheimer’s disease (AD) is a chronic, nonlinearly progressive neurodegenerative disease that affects multiple domains of behaviour and is the most common form of dementia. However, there is scarce understanding of its biological basis nor there are reliable markers for the earliest disease stages preceding AD. Here we investigated whether AD progression is predicted by increasingly aberrant critical brain dynamics driven by underlying E/I imbalance using magnetoencephalography (MEG) data from cross-sectional (N=343) and longitudinal (N=45) cohorts. As a hallmark of brain criticality, we quantified long-range temporal correlations (LRTCs) in neuronal oscillations and tracked changes in neuronal excitability. We demonstrate that attenuation and progressive changes of LRTCs characterize the earliest stages of disease progression and yield accurate classification to individuals with subjective cognitive decline (SCD) and mild cognitive impairment (MCI). Our data indicate that pathological brain critical dynamics in AD progression provide a clinical marker for targeting specific treatments to individuals at increased risk.

Abstract Drug resistant epilepsy (DRE) accounts for 30 − 40% of all diagnosed cases of epilepsy. To date, surgical disruption of the epileptogenic zone (EZ) is the most effective treatment for seizure control in DRE. The EZ refers to a pathological brain network that is necessary and sufficient for seizures to emerge. Conventional markers localize EZ inconsistently and incompletely, which leads to only 30 − 80% of patients achieving long-term seizure freedom after the surgery. Epileptic seizures are catastrophic events initiated by several abnormal neuronal firing patterns and hyper-synchrony from EZ and might spread to other brain areas. We hypothesize that in between seizures, the EZ operates in a dynamical state that mechanistically predisposes it to having seizures. This state leads to aberrant dynamics in spontaneous activity, which can be identified with electrophysiological recordings. To test this idea,we built a generative model for cortical oscillations. When the model was controlled by strong positive feedback, it produced highly bistable oscillations in a critical-like regime of scale-free dynamics. In this regime, we observed anomalies included inhibition-dominance and hyper-irritability, therein a minuscule increase in connectivity can lead to abrupt hypersynchrony onset. Based on these modeling results, we hypothesized that using interictal data in conjunction with the ictal data likely improve EZ-localization. We retrospectively analyzed the stereo-EEG (SEEG) data from 64 focal DRE patients. Clinical experts identified the ”EpiNet” where seizure activity emerged and propagated. We assessed local dynamics and network synchrony using inter-ictal resting-state SEEG from these patient and then used the assessments to train supervised classifiers to identify EpiNet from regions that did not show seizures (NonEpiNet). Combining local and synchrony assessments yielded optimal classification on cohort and individual level. To complement these results, we next conducted unsupervised classification and identified a cohort-level tentative pathological cluster, in which EpiNet and a sizable number of NonEpiNet showed elevated 2 − 5.4 Hz synchrony with concurring excessive bistability and inhibition-dominance in 45 − 225 Hz oscillations. Combining all features yielded better EpiNet-classification than using single features (area under the curve reaching 0.85 vs 0.6 − 0.7, respectively). This explained why previous studies reported inconsistent EZ-localization with a single marker and also indicated that the aberrant dynamics of EZ indeed have a local and a large-scale aspect. The contacts forming the pathological cluster globally engaged in elevated synchrony and locally showed striking resemblance to our model in the increased seizure risk state. The NonEpiNet from this cluster did not engage in seizures and thus conventionally would have been regarded as healthy. The EpiNet contacts partitioned into the tentative healthy clusters, however, did not bear significant features of aberrant dynamics, and we postulated that these atypical EpiNet contacts could be non-essential to the EZ network required further investigation. Our findings thus offer novel evidence to support the multi-component hypothesis for EZ, and more future efforts should be directed into investigating the pathological-like NonEpiNet revealed here and with individual specificity and pathological substrates considered. Highlights Brain criticality motivated, novel biomarkers were potent to localize epileptogenic pathology Supervised and unsupervised classification were combined to characterize EZ Novel evidence was advanced to support the multi-component hypothesis of EZ Significant statement The Catastrophe theory and Brain Criticality motivated novel physio-markers were tested and found to be effective for classifying the EpiNet with the area under the receiver operating curve reaching 0.85. These novel markers, when combined with phase synchrony features, offered more accurate EpiNet-classification, indicating aberrant local and large-scale physiology collectively reflect the ”wholeness” of the EZ pathophysiology. Our results serve a strong proof-of-concept to apply this novel approach to pilot novel clinical utility with both invasive and non-invasive electrophysiological approaches.

Inter-areal functional connectivity (FC), neuronal synchronization in particular, is thought to constitute a key systems-level mechanism for coordination of neuronal processing and communication between brain regions. Evidence to support this hypothesis has been gained largely using invasive electrophysiological approaches. In humans, neuronal activity can be non-invasively recorded only with magneto- and electroencephalography (MEG/EEG), which have been used to assess FC networks with high temporal resolution and whole-scalp coverage. However, even in source-reconstructed MEG/EEG data, signal mixing, or "source leakage", is a significant confounder for FC analyses and network localization. Signal mixing leads to two distinct kinds of false-positive observations: artificial interactions (AI) caused directly by mixing and spurious interactions (SI) arising indirectly from the spread of signals from true interacting sources to nearby false loci. To date, several interaction metrics have been developed to solve the AI problem, but the SI problem has remained largely intractable in MEG/EEG all-to-all source connectivity studies. Here, we advance a novel approach for correcting SIs in FC analyses using source-reconstructed MEG/EEG data. Our approach is to bundle observed FC connections into hyperedges by their adjacency in signal mixing. Using realistic simulations, we show here that bundling yields hyperedges with good separability of true positives and little loss in the true positive rate. Hyperedge bundling thus significantly decreases graph noise by minimizing the false-positive to true-positive ratio. Finally, we demonstrate the advantage of edge bundling in the visualization of large-scale cortical networks with real MEG data. We propose that hypergraphs yielded by bundling represent well the set of true cortical interactions that are detectable and dissociable in MEG/EEG connectivity analysis.

Background Reproducibility of research findings has been recently questioned in many fields of science, including psychology and neurosciences. One factor influencing reproducibility is the simultaneous testing of multiple hypotheses, which increases the number of false positive findings unless the p-values are carefully corrected. While this multiple testing problem is well known and has been studied for decades, it continues to be both a theoretical and practical problem.New Method Here we assess the reproducibility of research involving multiple-testing corrected for family-wise error rate (FWER) or false discovery rate (FDR) by techniques based on random field theory (RFT), cluster-mass based permutation testing, adaptive FDR, and several classical methods. We also investigate the performance of these methods under two different models.Results We found that permutation testing is the most powerful method among the considered approaches to multiple testing, and that grouping hypotheses based on prior knowledge can improve power. We also found that emphasizing primary and follow-up studies equally produced most reproducible outcomes.Comparison with Existing Method(s) We have extended the use of two-group and separate-classes models for analyzing reproducibility and provide a new open-source software “MultiPy” for multiple hypothesis testing.Conclusions Our results suggest that performing strict corrections for multiple testing is not sufficient to improve reproducibility of neuroimaging experiments. The methods are freely available as a Python toolkit “MultiPy” and we aim this study to help in improving statistical data analysis practices and to assist in conducting power and reproducibility analyses for new experiments.

Amblyopia is a common visual disorder that is treatable in childhood. However, therapies have limited efficacy in adult patients with amblyopia. Fluoxetine can reinstate early-life critical period-like neuronal plasticity and has been used to recover functional vision in adult rats with amblyopia. This phase 2, randomized, double-blind (fluoxetine vs. placebo), multicenter clinical trial examined whether or not fluoxetine can improve visual acuity in amblyopic adults. This interventional trial included 42 participants diagnosed with moderate to severe amblyopia. Subjects were randomized to receive either 20 mg fluoxetine (n=22) or placebo (n=20). During the 10-week treatment period, all subjects performed daily computerized perceptual training and eye patching. There was no significant difference in treatment efficacy between the groups. Visual acuity at the primary endpoint had significantly improved over baseline in both the fluoxetine (-0.167 logMAR) and placebo (-0.194 logMAR) groups (both p < 0.001). Because patching alone is not effective in adults, the visual acuity improvement likely resulted from perceptual training. There was a positive correlation between visual acuity improvement and the perceptual training time. While this study failed to provide evidence that fluoxetine enhances neuroplasticity, our data support the usefulness of perceptual training for vision improvement in adults with amblyopia. Clinical trial registration ID #EudraCT 2010-023216-14.

Abstract Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is characterized by involuntary fluctuations of attention in continuous performance tasks (CPTs) wherein attention must be sustained over long periods of time. The neuronal basis underlying aberrant attentional fluctuations in time scales from seconds to minutes have remained poorly understood. Neuronal alpha- and gammaband oscillations are thought to implement attentional and top-down control of sensorimotor processing. We hypothesized that aberrant behavioral fluctuations in ADHD would be caused by aberrant endogenous brain dynamics in alpha and gamma-band oscillations and specifically by their aberrant long-range temporal correlations (LRTCs). We measured brain activity with magnetoencephalography (MEG) from adult participants diagnosed with ADHD ( N = 19) and from healthy control subjects ( N = 20) during resting state and two CPTs; a threshold stimulus detection task and a Go/NoGo task. We then estimated LRTCs of neuronal oscillations and behavioral fluctuations with detrended fluctuation analysis (DFA). ADHD was associated with aberrant LRTCs in both behavioral performance and of neuronal oscillations. LRTCs were correlated with symptom severity with a U-shaped correlations indicating that the LRTCs were largest with moderate symptom scores. These data demonstrate the presence of aberrant temporal dynamics of neuronal oscillations in adult ADHD patients, which may underlie involuntary attentional fluctuations in ADHD. Taken that LRTCs are a hallmark of brain critical dynamics, these data show that moderate ADHD symptoms scores maximize brain criticality which is thought to be beneficial for performance.