Good bacteria help fight cancer Resident gut bacteria can affect patient responses to cancer immunotherapy (see the Perspective by Jobin). Routy et al. show that antibiotic consumption is associated with poor response to immunotherapeutic PD-1 blockade. They profiled samples from patients with lung and kidney cancers and found that nonresponding patients had low levels of the bacterium Akkermansia muciniphila . Oral supplementation of the bacteria to antibiotic-treated mice restored the response to immunotherapy. Matson et al. and Gopalakrishnan et al. studied melanoma patients receiving PD-1 blockade and found a greater abundance of “good” bacteria in the guts of responding patients. Nonresponders had an imbalance in gut flora composition, which correlated with impaired immune cell activity. Thus, maintaining healthy gut flora could help patients combat cancer. Science , this issue p. 91 , p. 104 , p. 97 ; see also p. 32

The T-cell-inflamed phenotype correlates with efficacy of immune-checkpoint blockade, whereas non-T-cell-inflamed tumors infrequently benefit. Tumor-intrinsic WNT/β-catenin signaling mediates immune exclusion in melanoma, but association with the non-T-cell-inflamed tumor microenvironment in other tumor types is not well understood.Using The Cancer Genome Atlas (TCGA), a T-cell-inflamed gene expression signature segregated samples within tumor types. Activation of WNT/β-catenin signaling was inferred using three approaches: somatic mutations or somatic copy number alterations (SCNA) in β-catenin signaling elements including CTNNB1, APC, APC2, AXIN1, and AXIN2; pathway prediction from RNA-sequencing gene expression; and inverse correlation of β-catenin protein levels with the T-cell-inflamed gene expression signature.Across TCGA, 3,137/9,244 (33.9%) tumors were non-T-cell-inflamed, whereas 3,161/9,244 (34.2%) were T-cell-inflamed. Non-T-cell-inflamed tumors demonstrated significantly lower expression of T-cell inflammation genes relative to matched normal tissue, arguing for loss of a natural immune phenotype. Mutations of β-catenin signaling molecules in non-T-cell-inflamed tumors were enriched three-fold relative to T-cell-inflamed tumors. Across 31 tumors, 28 (90%) demonstrated activated β-catenin signaling in the non-T-cell-inflamed subset by at least one method. This included target molecule expression from somatic mutations and/or SCNAs of β-catenin signaling elements (19 tumors, 61%), pathway analysis (14 tumors, 45%), and increased β-catenin protein levels (20 tumors, 65%).Activation of tumor-intrinsic WNT/β-catenin signaling is enriched in non-T-cell-inflamed tumors. These data provide a strong rationale for development of pharmacologic inhibitors of this pathway with the aim of restoring immune cell infiltration and augmenting immunotherapy.See related commentary by Dangaj et al., p. 2943.

Significance The T-cell–inflamed tumor microenvironment correlates with efficacy of immunotherapy. It is critical to understand whether non–T-cell–inflamed tumors lack antigens for T-cell recognition. In melanoma, no difference between inflamed and noninflamed tumors for multiple antigen classes was observed. Synthesized peptides corresponding to predicted HLA-A2 binding epitopes showed no differences between inflamed and noninflamed tumors. Extrapolation of a T-cell signature across The Cancer Genome Atlas showed no correlation between gene expression and mutational burden in any cancer type. These results indicate that lack of spontaneous immune infiltration in solid tumors is unlikely to be due to lack of antigens. Rather, transcriptional profiling suggests lack of Batf3-lineage dendritic cells. Our data suggest that strategies to restore T-cell entry into noninflamed tumors should be developed.

There has been a striking generational increase in life-threatening food allergies in Westernized societies1,2. One hypothesis to explain this rising prevalence is that twenty-first century lifestyle practices, including misuse of antibiotics, dietary changes, and higher rates of Caesarean birth and formula feeding have altered intestinal bacterial communities; early-life alterations may be particularly detrimental3,4. To better understand how commensal bacteria regulate food allergy in humans, we colonized germ-free mice with feces from healthy or cow’s milk allergic (CMA) infants5. We found that germ-free mice colonized with bacteria from healthy, but not CMA, infants were protected against anaphylactic responses to a cow’s milk allergen. Differences in bacterial composition separated the healthy and CMA populations in both the human donors and the colonized mice. Healthy and CMA colonized mice also exhibited unique transcriptome signatures in the ileal epithelium. Correlation of ileal bacteria with genes upregulated in the ileum of healthy or CMA colonized mice identified a clostridial species, Anaerostipes caccae, that protected against an allergic response to food. Our findings demonstrate that intestinal bacteria are critical for regulating allergic responses to dietary antigens and suggest that interventions that modulate bacterial communities may be therapeutically relevant for food allergy. Specific members of the gut microbiota are critical for regulating allergic responses to dietary antigens.

Immunotherapies such as checkpoint-blocking antibodies and adoptive cell transfer are emerging as treatments for a growing number of cancers. Despite clinical activity of immunotherapies across a range of cancer types, the majority of patients fail to respond to these treatments and resistance mechanisms remain incompletely defined. Responses to immunotherapy preferentially occur in tumors with a preexisting antitumor T-cell response that can most robustly be measured via expression of dendritic cell and CD8+ T cell-associated genes. The tumor subset with high expression of this signature has been described as the T cell-"inflamed" phenotype. Segregating tumors by expression of the inflamed signature may help predict immunotherapy responsiveness. Understanding mechanisms of resistance in both the T cell-inflamed and noninflamed subsets of tumors will be critical in overcoming treatment failure and expanding the proportion of patients responding to current immunotherapies. To maximize the impact of immunotherapy drug development, pretreatment stratification of targets associated with either the T cell-inflamed or noninflamed tumor microenvironment should be employed. Similarly, biomarkers predictive of responsiveness to specific immunomodulatory therapies should guide therapy selection in a growing landscape of treatment options. Combination strategies may ultimately require converting non-T cell-inflamed tumors into T cell-inflamed tumors as a means to sensitize tumors to therapies dependent on T-cell killing. Cancer Immunol Res; 6(9); 990-1000. ©2018 AACR.

Abstract The COVID-19 pandemic brought a new set of unprecedented challenges not only for healthcare, education, and everyday jobs but also in terms of academic conferences. In this study, we investigate the effect of the broad adoption of virtual platforms for academic conferences as a response to COVID-19 restrictions. We show that virtual platforms enable higher participation from underrepresented minority groups, increased inclusion, and broader geographic distribution. We also discuss emerging challenges associated with the virtual conference format resulting in a decreased engagement of social activities, limited possibilities of cross-fertilization between participants, and reduced peer-to-peer interactions. Lastly, we conclude that a novel comprehensive approach needs to be adopted by the conference organizers to ensure increased accessibility, diversity, and inclusivity of post-pandemic conferences. Our findings provide evidence favoring a hybrid format for future conferences, marrying the strength of both in-person and virtual platforms.

Abstract The microbiome modulates host immunity and aids in maintenance of tolerance in the gut, where microbial and food-derived antigens are abundant. Modern lifestyle practices, including diet and antibiotic use, have depleted beneficial taxa, specifically butyrate-producing Clostridia. This depletion is associated with the rising incidence of food allergy, inflammatory bowel diseases, and other noncommunicable chronic diseases. Although butyrate is known to play important roles in regulating gut immunity and maintaining epithelial barrier function, its clinical translation is challenging due to its offensive odor and quick absorption in the upper gut. Here, we have developed two polymeric micelle systems, one with a neutral charge (NtL-ButM) and one with a negative charge (Neg-ButM) that release butyrate from their polymeric core in different regions of the gastrointestinal tract when administered intragastrically to mice. We show that these butyrate-containing micelles, used in combination, restore a barrier-protective response in mice treated with either dextran sodium sulfate or antibiotics. Moreover, butyrate micelle treatment protects peanut-allergic dysbiotic mice from an anaphylactic reaction to peanut challenge and rescues their antibiotic-induced dysbiosis by increasing the abundance of Clostridium Cluster XIVa. Butyrate micelle treatment also reduces the severity of colitis in a murine model. By restoring microbial and mucosal homeostasis, these butyrate-prodrug polymeric micelles may function as a new, antigen-agnostic approach for the treatment of allergic and inflammatory disease.

Abstract Background Acral melanoma (AM) has distinct characteristics as compared to cutaneous melanoma and exhibits poor response to immune checkpoint inhibitors (ICI). Tumor-intrinsic mechanisms of immune exclusion have been identified in many cancers but less studied in AM. Methods We characterized clinically annotated tumors from patients diagnosed with AM at our institution in correlation with ICI response using whole transcriptome RNAseq, whole exome sequencing, CD8 immunohistochemistry, and multispectral immunofluorescence imaging. A defined interferon-γ-associated T cell-inflamed gene signature was used to categorize tumors into non-T cell-inflamed and T cell-inflamed phenotypes. In combination with AM tumors from two published studies, we systematically assessed the immune landscape of AM and detected differential gene expression and pathway activation in a non-T cell-inflamed tumor microenvironment (TME). Two single-cell(sc) RNAseq AM cohorts and 11 bulk RNAseq cohorts of various tumor types were used for independent validation on pathways associated with lack of ICI response. In total, 892 specimens were included in this study. Results 72.5% of AM tumors showed low expression of the T cell-inflamed gene signature, with 23.9% of total tumors categorized as the non-T cell-inflamed phenotype. Patients of low CD3 + CD8 + PD1 + intratumoral T cell density showed poor prognosis. We identified 11 oncogenic pathways significantly upregulated in non-T cell-inflamed relative to T cell-inflamed TME shared across all three acral cohorts (MYC, HGF, MITF, VEGF, EGFR, SP1, ERBB2, TFEB, SREBF1, SOX2, and CCND1). scRNAseq analysis revealed that tumor cell-expressing pathway scores were significantly higher in low vs high T cell-infiltrated AM tumors. We further demonstrated that the 11 pathways were enriched in ICI non-responders compared to responders across cancers, including acral melanoma, cutaneous melanoma, triple-negative breast cancer, and non-small cell lung cancer. Pathway activation was associated with low expression of interferon stimulated genes, suggesting suppression of antigen presentation. Across the 11 pathways, fatty acid synthase and CXCL8 were unifying downstream target molecules suggesting potential nodes for therapeutic intervention. Conclusions A unique set of pathways is associated with immune exclusion and ICI resistance in AM. These data may inform immunotherapy combinations for immediate clinical translation.

The T cell-inflamed tumor microenvironment, characterized by CD8 T cells and type I/II interferon transcripts, is an important cancer immunotherapy biomarker. Tumor mutational profile may also dictate response with some oncogenes (i.e. WNT/β-catenin) known to mediate immuno-suppression. Building on these observations we performed a multi-omic analysis of human cancer correlating the T cell-inflamed gene expression signature with the somatic mutanome and transcriptome for different immune phenotypes, by tumor type and across cancers. Strong correlations were noted between mutations in oncogenes and non-T cell-inflamed tumors with examples including IDH1 and GNAQ as well as less well-known genes including KDM6A, CD11c and genes with unknown functions. Conversely, we observe many genes associating with the T cell-inflamed phenotype including VHL and PBRM1, among others. Analyzing gene expression patterns, we identify oncogenic mediators of immune exclusion broadly active across cancer types including HIF1A and MYC. Novel examples from specific tumors include sonic hedgehog signaling in ovarian cancer or hormone signaling and novel transcription factors across multiple tumors. Using network analysis, somatic and transcriptomic events were integrated, demonstrating that most non-T cell-inflamed tumors are influenced by multiple pathways. Validating these analyses, we observe significant inverse relationships between protein levels and the T cell-inflamed gene signature with examples including NRF2 in lung, ERBB2 in urothelial and choriogonadotropin in cervical cancer. Finally, we integrate available databases for drugs that might overcome or augment the identified mechanisms. These results nominate molecular targets and drugs potentially available for immediate translation into clinical trials for patients with cancer.