In this work, we report the application of Buchwald–Hartwig amination for the preparation of new derivatives of quercetin and luteolin. Our investigation delves into the impact of aniline moiety on antioxidant, and anti-inflammatory activity, cytotoxicity, and the ability of flavonoids to modulate drug-resistance mechanisms in bacteria. The anti-inflammatory activity disappeared after the introduction of aniline into the flavonoids and the cytotoxicity remained low. Although the ability of quercetin and luteolin to modulate bacterial resistance to antibiotics has already been published, this is the first report on the molecular mechanism of this process. Both flavonoids attenuate erythromycin resistance by suppressing the ribosomal methyltransferase encoded by the ermA gene in Staphylococcus aureus. Notably, 4-(trifluoromethyl)anilino quercetin emerged as a potent ErmA inhibitor, likely by interacting with the RNA-binding pocket of ErmA. Additionally, both 4-fluoroanilino derivatives effectively impended the staphylococcal efflux system. All the prepared derivatives exhibited superior activity in modulating gentamicin resistance in S. aureus compared to the parent compounds. Overall, the incorporation of substituted anilines into the flavonoid core significantly enhanced its ability to combat multidrug resistance in bacteria.

Here we describe a complex enzymatic approach to the efficient transformation of abundant waste chitin, a byproduct of the food industry, into valuable chitooligomers with a degree of polymerization (DP) ranging from 6 to 11. This method involves a three-step process: initial hydrolysis of chitin using engineered variants of a novel fungal chitinase from Talaromyces flavus to generate low-DP chitooligomers, followed by an extension to the desired DP using the high-yielding Y445N variant of β-N-acetylhexosaminidase from Aspergillus oryzae, achieving yields of up to 57%. Subsequently, enzymatic deacetylation of chitooligomers with DP 6 and 7 was accomplished using peptidoglycan deacetylase from Bacillus subtilis BsPdaC. The innovative enzymatic procedure demonstrates a sustainable and feasible route for converting waste chitin into unavailable bioactive chitooligomers potentially applicable as natural pesticides in ecological and sustainable agriculture.

Pulmonary hypertension is a cardiovascular disease with a low survival rate. The protein galectin-3 (Gal-3) binding β-galactosides of cellular glycoproteins plays an important role in the onset and development of this disease. Carbohydrate-based drugs that target Gal-3 represent a new therapeutic strategy in the treatment of pulmonary hypertension. Here, we present the synthesis of novel hydrophilic glycopolymer inhibitors of Gal-3 based on a polyoxazoline chain decorated with carbohydrate ligands. Biolayer interferometry revealed a high binding affinity of these glycopolymers to Gal-3 in the subnanomolar range. In the cell cultures of cardiac fibroblasts and pulmonary artery smooth muscle cells, the most potent glycopolymer 18 (Lac-high) caused a decrease in the expression of markers of tissue remodeling in pulmonary hypertension. The glycopolymers were shown to penetrate into the cells. In a biodistribution and pharmacokinetics study in rats, the glycopolymers accumulated in heart and lung tissues, which are most affected by pulmonary hypertension.

ABSTRACT Adrenergic activation of protein kinase A (PKA) targets the thin filaments of the cardiac muscle, specifically phosphorylating cTroponin I Ser22 and Ser23, causing a higher rate of Ca 2+ dissociation from cTnC leading to a faster relaxation rate (lusitropy). This modulation is often suppressed by mutations that cause cardiomyopathy (uncoupling) and this could be sufficient to induce cardiomyopathy. A drug that could restore the phosphorylation-dependent modulation of relaxation rate could have the potential for treatment of these pathologies. We found, using single thin filament in vitro motility assays that the small molecules including silybin B, resveratrol, and epigallocatechin-3 gallate (EGCG) can restore coupling. We performed molecular dynamics simulations of the unphosphorylated and phosphorylated cardiac Troponin core with the TNNC1 G159D mutation. We found that silybin B, EGCG, and resveratrol restored the phosphorylation-induced change in the TnC helix A/B angle and the interdomain angle to wild-type values, whilst silybin A and epicatechin gallate (ECG) did not. In unphosphorylated G159D the recoupling molecules were observed to be frequently intercalated between The N terminal peptide of Troponin I and troponin C. In contrast, the controls, silybin A, and ECG bound to the surface. All of the interactions were diminished when troponin I was phosphorylated. We also performed studies with intact transgenic ACTC E99K mouse cells and TNNT2 R92Q-transfected guinea pig cardiomyocytes. The mutations blunt the increase in relaxation speed due to dobutamine; resveratrol, EGCG, and silybin B could restore the dobutamine response whilst silybin A did not. Thus recoupling by small molecules is demonstrated in vitro, in vivo , and in silico .