The current study explored the impact of high fat diet (HFD) on hepatic oxidative and endoplasmic reticulum (ER) stress and its insulin degrading enzyme (IDE) content with the injection of 4-phenyl butyric acid (4-PBA) in adult male rats.Following the weaning period, male offspring were distributed among six distinct groups. The corresponding diet was used for 20 weeks, subsequently 4-PBA was administered for three consecutive days. Plasma glucose and insulin levels, HOMA-β (homeostasis model assessment of β-cell), hepatic ER and oxidative stress biomarkers and IDE protein content were assessed.Long-term ingestion of HFD (31 % cow butter) induced oxidative and ER stress in the liver tissue. Accordingly, a rise in the malondialdehyde (MDA) content and catalase enzyme activity and a decrease in the glutathione (GSH) content were detected within the liver of the HFD and HFD + DMSO groups. Consumption of this diet elevated the liver expression of binding immunoglobulin protein (BIP) and C/enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) levels while reduced its IDE content. The HOMA-β decreased significantly. The injection of the 4-PBA moderated all the induced changes.Findings from this study indicated that prolonged HFD consumption led to a reduction in plasma insulin levels, likely attributed to pancreatic β cell malfunction, as evidenced by a decline in the HOMA-β index. Also, the HFD appears to have triggered oxidative and ER stress in the liver, along with a decrease in its IDE content.

Abstract Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent form of dementia and a public health priority. The causes of AD are not completely understood. Pathogenetic factors including mitochondrial dysfunction, oxidative stress, reduced energy status, and compromised ion channels contribute to the onset and progression of the disease. Flickering light therapy in experimental and clinical AD has shown promising outcomes. However, the mechanisms behind the effect of flickering light at the molecular and cellular level has not yet been fully investigated. In this study, we established streptozotocin (STZ)-induced AD models by intracerebroventricular (ICV) injection of STZ in Wistar rats and monitored their memory decline. Sham and AD rats were either exposed or not exposed to 40 Hz flickering light for 7 consecutive days after 7 days of STZ injection. Memory and cognition-related behavioral analysis, pathological, electrophysiological, and biochemical assessment of the brain tissue, and mitochondrial function assays were conducted after the treatment. Cognitive and memory impairment, examined by Morris water maze (MWM), novel object recognition (NOR), and passive avoidance (PA) test, was observed in the STZ-induced AD rats and light treatment improved these behaviors. STZ injection led to significant accumulation of reactive oxygen species (ROS) and amyloid beta (Aβ), decreased serotonin and dopamine levels, and mitochondrial respiration. The 40 Hz flickering light reversed all these parameters in the light treatment group. The synaptic plasticity of STZ-induced AD rats was severely affected, but flickering light prevented the loss of synaptic plasticity and activity in the light-treated AD rats. Additionally, flickering 40 Hz white light elevated the levels of mitochondrial metabolites and the current and possible opening of the mitochondrial calcium-sensitive potassium (mitoBK Ca ) channel which were significantly downregulated in AD rat neurons. The 40 Hz flickering light restored mitochondrial function and synaptic plasticity of neurons in AD rats and improved the cognition of animals; therefore, it can be a promising strategy to reduce AD progression.

Numerous findings confirm that the metabotropic glutamate receptors (mGluRs) are involved in the conditioned place preference (CPP) induced by morphine. Here we focused on the role of mGluR5 in the nucleus accumbens (NAc) as a main site of glutamate action on the rewarding effects of morphine. Firstly, we investigated the effects of intra-NAc administrating mGluR5 antagonist 3-((2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl) ethynyl) pyridine hydrochloride (MTEP; 1, 3, and 10 μg/μl saline) on the extinction and the reinstatement phase of morphine CPP. Moreover, to determine the downstream signaling cascades of mGluR5 in morphine CPP, the protein levels of stromal interaction molecules (STIM1 and 2) in the NAc and hippocampus (HPC) were measured by western blotting. The behavioral data indicated that the mGluR5 blockade by MTEP at the high doses of 3 and 10 μg facilitated the extinction of morphine-induced CPP and attenuated the reinstatement to morphine in extinguished rats. Molecular results showed that the morphine led to increased levels of STIM proteins in the HPC and increased the level of STIM1 without affecting STIM2 in the NAc. Furthermore, intra-NAc microinjection of MTEP (10 μg) in the reinstatement phase decreased STIM1 in the NAc and HPC and reduced the STIM2 in the HPC. Collectively, our data show that morphine could facilitate brain reward function in part by increasing glutamate-mediated transmission through activation of mGluR5 and modulation of STIM proteins. Therefore, these results highlight the therapeutic potential of mGluR5 antagonists in morphine use disorder.

Methamphetamine (METH) is a psychostimulant drug widely used because of its arousing, euphoric and hallucinogenic properties. Studies have reported that chronic METH abuse causes neurotoxic effects in the central nervous system (CNS), including alterations in dopaminergic terminals, gray matter atrophy, and microgliosis in different parts of the CNS. METH administration leads to enhancement in extracellular dopamine and serotonin. Moreover, METH increases glutamate release and induces excitotoxicity due to dopamine dysregulation. METH use reduces neuronal survival, damages the physiological functions of neurons and induces neurodegeneration, primarily in association with dopamine dependent mechanisms. Moreover, METH increases protein accumulation and mitochondrial damage in the neuronal cells, and inhibits cellular clearance. Studies have reported the destructive effects of METH on diverse functional structures of the brain. This review describes several interrelated mechanisms including neurochemical changes, apoptosis, autophagy, neuroinflammation and oxidative stress, which have been shown to be involved in METH-induced neural damage. Understanding these mechanisms may pave the way for finding new strategies to prevent, manage and treatment the neurotoxic and neurodegenerative pathways involved in METH-induced disorders.

Alzheimer's disease (AD) is linked to the accumulation of Aβ, increased tau hyperphosphorylation, persistent neuroinflammation, and a decline in neurotrophic factors, neurogenesis, and synaptic plasticity. Oxytocin (OT) has a significant impact on memory and learning. We examined the influence of intranasal (IN) OT on synaptic plasticity, neurogenesis, histone acetylation, and spatial and cognitive memories in rats. Aβ25-35 (5 µg/2.5 µl) was administered bilaterally in the CA1 of male Wistar rats for four consecutive days. After 7 days of recovery, OT (2 µg/µl, 10 µl in each nostril) was administered IN for seven consecutive days. Working, spatial, and cognitive memories, and gene expression of neurogenesis and synaptic plasticity involved factors were measured in the hippocampus. Histone acetylation (H3K9 and H4K8) was also measured using western blotting. IN OT significantly improved working and spatial memory impairment induced by Aβ. The factors involved in synaptic plasticity (MeCP2, REST, synaptophysin, and BDNF) and neurogenesis (Ki67 and DCX) were also significantly increased by IN administration of OT. We also found an enhancement in the levels of H3K9ac and H4K8ac following OT administration. These findings indicated that IN OT could improve hippocampus-related behaviors by increasing synaptic plasticity, stimulating neurogenesis, and chromatin plasticity.