The cytokine interleukin-21 (IL-21) is closely related to IL-2 and IL-15, and their receptors all share the common cytokine receptor gamma chain, gammac, which is mutated in humans with X-linked severe combined immunodeficiency disease (XSCID). We demonstrate that, although mice deficient in the receptor for IL-21 (IL-21R) have normal lymphoid development, after immunization, these animals have higher production of the immunoglobulin IgE, but lower IgG1, than wild-type animals. Mice lacking both IL-4 and IL-21R exhibited a significantly more pronounced phenotype, with dysgammaglobulinemia, characterized primarily by a severely impaired IgG response. Thus, IL-21 has a significant influence on the regulation of B cell function in vivo and cooperates with IL-4. This suggests that these gammac-dependent cytokines may be those whose inactivation is primarily responsible for the B cell defect in humans with XSCID.

The Proteus syndrome is characterized by the overgrowth of skin, connective tissue, brain, and other tissues. It has been hypothesized that the syndrome is caused by somatic mosaicism for a mutation that is lethal in the nonmosaic state.

Src kinase activity was found to protect endothelial cells from apoptosis during vascular endothelial growth factor (VEGF)–, but not basic fibroblast growth factor (bFGF)–, mediated angiogenesis in chick embryos and mice. In fact, retroviral targeting of kinase-deleted Src to tumor-associated blood vessels suppressed angiogenesis and the growth of a VEGF-producing tumor. Although mice lacking individual Src family kinases (SFKs) showed normal angiogenesis, mice deficient in pp60c-src or pp62c-yes showed no VEGF-induced vascular permeability (VP), yet fyn−/− mice displayed normal VP. In contrast, inflammation-mediated VP appeared normal in Src-deficient mice. Therefore, VEGF-, but not bFGF-, mediated angiogenesis requires SFK activity in general, whereas the VP activity of VEGF specifically depends on the SFKs, Src, or Yes.

Summary

 Follicular B helper T (Tfh) cells support high affinity and long-term antibody responses. Here we found that within circulating CXCR5⁺ CD4⁺ T cells in humans and mice, the CCR7^loPD-1^hi subset has a partial Tfh effector phenotype, whereas CCR7^hiPD-1^lo cells have a resting phenotype. The circulating CCR7^loPD-1^hi subset was indicative of active Tfh differentiation in lymphoid organs and correlated with clinical indices in autoimmune diseases. Thus the CCR7^loPD-1^hi subset provides a biomarker to monitor protective antibody responses during infection or vaccination and pathogenic antibody responses in autoimmune diseases. Differentiation of both CCR7^hiPD-1^lo and CCR7^loPD-1^hi subsets required ICOS and BCL6, but not SAP, suggesting that circulating CXCR5⁺ helper T cells are primarily generated before germinal centers. Upon antigen reencounter, CCR7^loPD-1^hi CXCR5⁺ precursors rapidly differentiate into mature Tfh cells to promote antibody responses. Therefore, circulating CCR7^loPD-1^hi CXCR5⁺ CD4⁺ T cells are generated during active Tfh differentiation and represent a new mechanism of immunological early memory.

Generation of long-term antibody-mediated immunity depends on the germinal centre reaction, which requires cooperation between antigen-specific T and B lymphocytes. In human X-linked lymphoproliferative disease and its gene-targeted mouse model, loss-of-function mutations in signalling lymphocyte activation molecule-associated protein (SAP, encoded by SH2D1a) cause a profound defect in germinal centre formation by an as yet unknown mechanism. Here, using two-photon intravital imaging, we show that SAP deficiency selectively impairs the ability of CD4+ T cells to stably interact with cognate B cells but not antigen-presenting dendritic cells. This selective defect results in a failure of antigen-specific B cells to receive adequate levels of contact-dependent T-cell help to expand normally, despite Sap-/- T cells exhibiting the known characteristics of otherwise competent helper T cells. Furthermore, the lack of stable interactions with B cells renders Sap-/- T cells unable to be efficiently recruited to and retained in a nascent germinal centre to sustain the germinal centre reaction. These results offer an explanation for the germinal centre defect due to SAP deficiency and provide new insights into the bi-directional communication between cognate T and B cells in vivo. X-linked lymphoproliferative disease is a fatal immunodeficiency caused by defects in the lymphocyte activation molecule-associated protein, SAP. Individuals lacking a functional SAP — and the equivalent gene-targeted mouse model — do not generate germinal centres, areas in the lymph nodes that are the sites of antibody affinity maturation. Using two-photon intravital imaging, a type of fluorescence microscopy that can track labelled cells within the tissues, Hai Qi et al. show that SAP-deficient T cells are unable to interact with and provide help to antigen-specific B cells, and are not recruited into germinal centres. This work helps explain why patients lacking SAP have difficulties making antibodies and provides insights into the intercellular communication between T cells and B cells.

Lymphocyte function is regulated by phosphatidylinositol-dependent pathways. Uzel and colleagues identify a cohort of immunodeficient patients with hyperactive phosphatidylinositol-3-OH kinase activity due to mutant p110δ subunits, which results in enhanced senescence of cells of the immune system. The p110δ subunit of phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI(3)K) is selectively expressed in leukocytes and is critical for lymphocyte biology. Here we report fourteen patients from seven families who were heterozygous for three different germline, gain-of-function mutations in PIK3CD (which encodes p110δ). These patients presented with sinopulmonary infections, lymphadenopathy, nodular lymphoid hyperplasia and viremia due to cytomegalovirus (CMV) and/or Epstein-Barr virus (EBV). Strikingly, they had a substantial deficiency in naive T cells but an over-representation of senescent effector T cells. In vitro, T cells from patients exhibited increased phosphorylation of the kinase Akt and hyperactivation of the metabolic checkpoint kinase mTOR, enhanced glucose uptake and terminal effector differentiation. Notably, treatment with rapamycin to inhibit mTOR activity in vivo partially restored the abundance of naive T cells, largely 'rescued' the in vitro T cell defects and improved the clinical course.

Production of high-affinity pathogenic autoantibodies appears to be central to the pathogenesis of lupus. Because normal high-affinity antibodies arise from germinal centers (GCs), aberrant selection of GC B cells, caused by either failure of negative selection or enhanced positive selection by follicular helper T (T(FH)) cells, is a plausible explanation for these autoantibodies. Mice homozygous for the san allele of Roquin, which encodes a RING-type ubiquitin ligase, develop GCs in the absence of foreign antigen, excessive T(FH) cell numbers, and features of lupus. We postulated a positive selection defect in GCs to account for autoantibodies. We first demonstrate that autoimmunity in Roquin(san/san) (sanroque) mice is GC dependent: deletion of one allele of Bcl6 specifically reduces the number of GC cells, ameliorating pathology. We show that Roquin(san) acts autonomously to cause accumulation of T(FH) cells. Introduction of a null allele of the signaling lymphocyte activation molecule family adaptor Sap into the sanroque background resulted in a substantial and selective reduction in sanroque T(FH) cells, and abrogated formation of GCs, autoantibody formation, and renal pathology. In contrast, adoptive transfer of sanroque T(FH) cells led to spontaneous GC formation. These findings identify T(FH) dysfunction within GCs and aberrant positive selection as a pathway to systemic autoimmunity.

During chronic viral infections and in cancer, T cells become dysfunctional, a state known as T cell exhaustion. Although it is well recognized that memory CD8 T cells account for the persistence of CD8 T cell immunity after acute infection, how exhausted T cells persist remains less clear. Using chronic infection with lymphocytic choriomeningitis virus clone 13 and tumor samples, we demonstrate that CD8 T cells differentiate into a less exhausted TCF1high and a more exhausted TCF1low population. Virus-specific TCF1high CD8 T cells, which resemble T follicular helper (TFH) cells, persist and recall better than do TCF1low cells and act as progenitor cells to replenish TCF1low cells. We show that TCF1 is both necessary and sufficient to support this progenitor-like CD8 subset, whereas cell-intrinsic type I interferon signaling suppresses their differentiation. Accordingly, cell-intrinsic TCF1 deficiency led to a loss of these progenitor CD8 T cells, sharp contraction of virus-specific T cells, and uncontrolled viremia. Mechanistically, TCF1 repressed several pro-exhaustion factors and induced Bcl6 in CD8 T cells, which promoted the progenitor fate. We propose that the TCF1-Bcl6 axis counteracts type I interferon to repress T cell exhaustion and maintain T cell stemness, which is critical for persistent antiviral CD8 T cell responses in chronic infection. These findings provide insight into the requirements for persistence of T cell immune responses in the face of exhaustion and suggest mechanisms by which effective T cell-mediated immunity may be enhanced during chronic infections and cancer.

Progenitor-like CD8+ T cells mediate long-term immunity to chronic infection and cancer and respond potently to immune checkpoint blockade. These cells share transcriptional regulators with memory precursor cells, including T cell-specific transcription factor 1 (TCF1), but it is unclear whether they adopt distinct programs to adapt to the immunosuppressive environment. By comparing the single-cell transcriptomes and epigenetic profiles of CD8+ T cells responding to acute and chronic viral infections, we found that progenitor-like CD8+ T cells became distinct from memory precursor cells before the peak of the T cell response. We discovered a coexpression gene module containing Tox that exhibited higher transcriptional activity associated with more abundant active histone marks in progenitor-like cells than memory precursor cells. Moreover, thymocyte selection-associated high mobility group box protein TOX (TOX) promoted the persistence of antiviral CD8+ T cells and was required for the programming of progenitor-like CD8+ T cells. Thus, long-term CD8+ T cell immunity to chronic viral infection requires unique transcriptional and epigenetic programs associated with the transcription factor TOX. Long-lived, self-renewing ‘progenitor-like’ CD8+ T cells can arise during chronic viral infection or in cancer. Wu and colleagues identify the transcription factor TOX as essential to endow ‘stemness’ and long-term persistence in the face of chronic infection.