Background: Cumulative family adversity (cumulative FA), characterized by co-occurring stressors in a family context, may be biologically embedded through DNA methylation (DNAm) and contribute to later health outcomes. Materials & Methods: We compared epigenome-wide DNAm associated with cumulative FA in buccal epithelial cells (BECs; n=218) and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs; n=51) from 7-13-year-old children in Canada, accounting for sex, age, predicted cell-type proportion, and genetic ancestry. Results: Higher levels of cumulative FA were associated with DNAm at seven sites, primarily in stress- and immune-related genes, only in PBMCs. Negative mother-child interaction contributed to this association. Conclusions: The findings of this study suggested that PBMC DNAm can be used as a marker for biological embedding of cumulative FA.

Conventional polygenic scores derived from genome-wide association studies do not reflect gene networks that code for biological functions. We present an alternative approach creating a biologically informed polygenic score based on the insulin receptor (IR) gene networks in the mesocorticolimbic system and hippocampus that regulate reward sensitivity/inhibitory control and memory, respectively. Across multiple samples (n = 4300) our biologically-informed IR-PRS score showed better prediction of child impulsivity and cognitive performance, as well as risk for early addiction onset and Alzheimer's disease in comparison to conventional polygenic scores for ADHD, addiction and dementia. This novel, biologically-informed approach enables the use of genomic datasets to probe relevant biological processes involved in neural function and disorders.

Background: Epigenetic processes, including DNA methylation (DNAm), are among the mechanisms allowing integration of genetic and environmental factors to shape cellular function. While many studies have investigated either environmental or genetic contributions to DNAm, few have assessed their integrated effects. We examined the relative contributions of prenatal environmental factors and genotype on DNA methylation in neonatal blood at variably methylated regions (VMRs), defined as consecutive CpGs showing the highest variability of DNAm in 4 independent cohorts (PREDO, DCHS, UCI, MoBa, N=2,934). Results: We used Akaike's information criterion to test which factors best explained variability of methylation in the cohort-specific VMRs: several prenatal environmental factors (E) including maternal demographic, psychosocial and metabolism related phenotypes, genotypes in cis (G), or their additive (G+E) or interaction (GxE) effects. G+E and GxE models consistently best explained variability in DNAm of VMRs across the cohorts, with G explaining the remaining sites best. VMRs best explained by G, GxE or G+E, as well as their associated functional genetic variants (predicted using deep learning algorithms), were located in distinct genomic regions, with different enrichments for transcription and enhancer marks. Genetic variants of not only G and G+E models, but also of variants in GxE models were significantly enriched in genome wide association studies (GWAS) for complex disorders. Conclusion: Genetic and environmental factors in combination best explain DNAm at VMRs. The CpGs best explained by G, G+E or GxE are functionally distinct. The enrichment of GxE variants in GWAS for complex disorders supports their importance for disease risk.

Caloric restriction (CR) slows biological aging and prolongs healthy lifespan in model organisms. Findings from CALERIE-2™ – the first ever randomized, controlled trial of long-term CR in healthy, non-obese humans – broadly supports a similar pattern of effects in humans. To expand our understanding of the molecular pathways and biological processes underpinning CR effects in humans, we generated a series of genomic datasets from stored biospecimens collected from n=218 participants during the trial. These data constitute the first publicly-accessible genomic data resource for a randomized controlled trial of an intervention targeting the biology of aging. Datasets include whole-genome SNP genotypes, and three-timepoint-longitudinal DNA methylation, mRNA, and small RNA datasets generated from blood, skeletal muscle, and adipose tissue samples (total sample n=2327). The CALERIE Genomic Data Resource described in this article is available from the Aging Research Biobank. This multi-tissue, multi-omic, longitudinal data resource has great potential to advance translational geroscience.