The expression of leptin, the ob gene product, is increased in adipose tissue in response to feeding and energy repletion, while leptin decreases food intake. Because adipose tissue gene expression is regulated by cytokines induced during infection and because infection is associated with anorexia, we tested whether induction of leptin might occur during the host response to infection. Administration of endotoxin (LPS), a model for gram negative infections, induces profound anorexia and weight loss in hamsters. In fasted adipose tissue to levels similar to fed control animals. There is a strong inverse correlation between mRNA levels of leptin and subsequent food intake. TNF and IL-1, mediators of the host response to LPS, also induced anorexia and increased levels of leptin in mRNA in adipose tissue. As assessed by immuknoprecipitation and Western blotting, circulating leptin protein is regulated by LPS and cytokines in parallel to regulation of adipose tissue leptin mRNA. Induction of leptin during the host response to infection may contribute to the anorexia of infection.

In the course of an ethnopharmacological survey carried out among the Bedouins of the Negev desert, it was noticed that in addition to the use of modern medical services, medicinal plants were also being employed. We deemed it worthwhile, therefore, to investigate the current status of herbal medicine among the Negev Bedouins and to evaluate the relative efficiency of the plants used. To evaluate plant effectiveness by enquiries among patients once treated was found to be difficult and impractical. Hence, each interviewed informant was first requested to volunteer information on the plants and their uses. Next, to avoid the risk of memory failure, a list of 50 commonly used species was read out and the informant was asked to provide information on any that were familiar to him as medicinal herbs. Of 81 plant species mentioned by our 27 informants, 41 were named or recognized by more than 3. These species were arranged in accordance with the percentage of informants suggesting the same medicinal use for a given species as compared with the total number of informants reporting any sort of use for that plant. The obtained ratio was defined as the fidelity level (FL). The rank-order priority (ROP) of the plants was derived from these FL values. The relative popularity level (RPL) of the plants encountered was determined and plants were accordingly designated as “popular” or “unpopular”. FL values were further adjusted, according to RPL value. We found that the bark of Phagnalon rupestre is widely used to induce deliberate burns for the healing of various ailments (ROP = 100), while infusion of the shoots of Teucrium polium, or of Artemisia herba-alba is employed to a lesser degree (ROP = 66 and 56, respectively) to relieve stomach disorders. Because the latter two species show fairly high ROP and are seen to be directly curative, they merit further investigation. Additional findings and implications of our ethnopharmacological survey are duly discussed.

The incidence of gestational diabetes mellitus (GDM) has doubled over the last 6–8 years and is paralleling the obesity epidemic. GDM carries long-term implications for the subsequent development of type 2 diabetes in the mother and increased risk for obesity and glucose intolerance in the offspring. Insulin resistance exists before pregnancy in women with a history of GDM but worsens during gestation. Insulin secretion is inadequate to compensate for the insulin resistance, leading to hyperglycemia that is detected by routine glucose screening in pregnancy. Thus, chronic insulin resistance is a central component of the pathophysiology of GDM. Human pregnancy is characterized by a series of metabolic changes that promote adipose tissue accretion in early gestation, followed by insulin resistance and facilitated lipolysis in late pregnancy. In early pregnancy, insulin secretion increases, while insulin sensitivity is unchanged, decreased, or may even increase (1,2). However, in late gestation, maternal adipose tissue depots decline, while postprandial free fatty acid (FFA) levels increase and insulin-mediated glucose disposal worsens by 40–60% compared with prepregnancy (2). The ability of insulin to suppress whole-body lipolysis is also reduced during late pregnancy (3), and this is further reduced in GDM subjects (4), contributing to greater postprandial increases in FFAs, increased hepatic glucose production, and severe insulin resistance (2,5–7). Although various placental hormones have been suggested to reprogram maternal physiology to meet fetal needs, the cellular mechanisms for this complex transition remain obscure (8). Further, the critical molecular mechanisms involved in increasing maternal lipid flux in obese women throughout pregnancy that may underlie skeletal muscle insulin resistance and increased fetal fuels are just beginning to be investigated. Skeletal muscle is the principal site of whole-body glucose disposal, and along with adipose tissue, becomes severely insulin resistant during the latter half of pregnancy. Normal …

Historically, insulin resistance during pregnancy has been ascribed to increased production of placental hormones and cortisol. The purpose of this study was to test this hypothesis by correlating the longitudinal changes in insulin sensitivity during pregnancy with changes in placental hormones, cortisol, leptin, and tumor necrosis factor (TNF)-α. Insulin resistance was assessed in 15 women (5 with gestational diabetes mellitus [GDM] and 10 with normal glucose tolerance) using the euglycemic-hyperinsulinemic clamp procedure, before pregnancy (pregravid) and during early (12–14 weeks) and late (34–36 weeks) gestation. Body composition, plasma TNF-α, leptin, cortisol, and reproductive hormones (human chorionic gonadotropin, estradiol, progesterone, human placental lactogen, and prolactin) were measured in conjunction with the clamps. Placental TNF-α was measured in vitro using dually perfused human placental cotyledon from five additional subjects. Compared with pregravid, insulin resistance was evident during late pregnancy in all women (12.4 ± 1.2 vs. 8.1 ± 0.8 10−2 mg · kg−1 fat-free mass · min−1 · μU−1 · ml−1). TNF-α, leptin, cortisol, all reproductive hormones, and fat mass were increased in late pregnancy (P < 0.001). In vitro, most of the placental TNF-α (94%) was released into the maternal circulation; 6% was released to the fetal side. During late pregnancy, TNF-α was inversely correlated with insulin sensitivity (r = −0.69, P < 0.006). Furthermore, among all of the hormonal changes measured in this study, the change in TNF-α from pregravid to late pregnancy was the only significant predictor of the change in insulin sensitivity (r = −0.60, P < 0.02). The placental reproductive hormones and cortisol did not correlate with insulin sensitivity in late pregnancy. Multivariate stepwise regression analysis revealed that TNF-α was the most significant independent predictor of insulin sensitivity (r = −0.67, P < 0.0001), even after adjustment for fat mass by covariance (r = 0.46, P < 0.01). These observations challenge the view that the classical reproductive hormones are the primary mediators of change in insulin sensitivity during gestation and provide the basis for including TNF-α in a new paradigm to explain insulin resistance in pregnancy.

Maternal obesity is thought to increase the offspring's risk of juvenile obesity and metabolic diseases; however, the mechanism(s) whereby excess maternal nutrition affects fetal development remain poorly understood. Here, we investigated in nonhuman primates the effect of chronic high-fat diet (HFD) on the development of fetal metabolic systems. We found that fetal offspring from both lean and obese mothers chronically consuming a HFD had a 3-fold increase in liver triglycerides (TGs). In addition, fetal offspring from HFD-fed mothers (O-HFD) showed increased evidence of hepatic oxidative stress early in the third trimester, consistent with the development of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). O-HFD animals also exhibited elevated hepatic expression of gluconeogenic enzymes and transcription factors. Furthermore, fetal glycerol levels were 2-fold higher in O-HFD animals than in control fetal offspring and correlated with maternal levels. The increased fetal hepatic TG levels persisted at P180, concurrent with a 2-fold increase in percent body fat. Importantly, reversing the maternal HFD to a low-fat diet during a subsequent pregnancy improved fetal hepatic TG levels and partially normalized gluconeogenic enzyme expression, without changing maternal body weight. These results suggest that a developing fetus is highly vulnerable to excess lipids, independent of maternal diabetes and/or obesity, and that exposure to this may increase the risk of pediatric NAFLD.

Abstract Maternal obesity is associated with increased risk for offspring obesity and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), but the causal drivers of this association are unclear. Early colonization of the infant gut by microbes plays a critical role in establishing immunity and metabolic function. Here, we compare germ-free mice colonized with stool microbes (MB) from 2-week-old infants born to obese (Inf-ObMB) or normal-weight (Inf-NWMB) mothers. Inf-ObMB-colonized mice demonstrate increased hepatic gene expression for endoplasmic reticulum stress and innate immunity together with histological signs of periportal inflammation, a histological pattern more commonly reported in pediatric cases of NAFLD. Inf-ObMB mice show increased intestinal permeability, reduced macrophage phagocytosis, and dampened cytokine production suggestive of impaired macrophage function. Furthermore, exposure to a Western-style diet in Inf-ObMB mice promotes excess weight gain and accelerates NAFLD. Overall, these results provide functional evidence supporting a causative role of maternal obesity-associated infant dysbiosis in childhood obesity and NAFLD.

ABSTRACT Background Maternal obesity adversely impacts the in utero metabolic environment and offspring’s health, but its effect on fetal hematopoiesis and immune cell development remains incompletely understood, particularly in models that resemble human development. Methods We studied gestational day 130-135 fetuses derived from rhesus macaque dams chronically exposed to a high-fat Western-style diet (WSD) or a low-fat control diet. Fetal immune cell phenotypes and fetal bone marrow architecture and hematopoietic stem and progenitor cell (FBM HSPC) function were examined using bone computed tomography, histology, flow cytometry, single-cell RNA-sequencing, and HSPC transplantation assays. Findings Maternal WSD induced premature FBM cavity opening and a codominant increase in the number of FBM adipocytes. Furthermore, a maternal WSD induced a proinflammatory transcriptional response in FBM HSPCs. FBM macrophages from the WSD group exhibited heightened proinflammatory responses to toll-like receptor agonist stimulation. Maternal WSD exposure suppressed the expression of genes required for B-cell development and decreased the frequencies of FBM B-cells. Finally, maternal WSD led to poor engraftment of FBM HSPCs in nonlethally irradiated immunodeficient NOD/SCID/IL2rγ -/- mice. Interpretations Maternal WSD impairs FBM development, drives a hyperinflammatory phenotype, and induces functional and differentiation impairment in FBM HSPCs in a translationally relevant nonhuman primate model. Funding National Institute of Health RESEARCH IN CONTEXT Evidence before this study Maternal obesity is associated with increased risk of infections and proinflammatory disease in offspring. The translationally-relevant rhesus macaque model was utilized to address the effects of maternal obesogenic diet on fetal hematopoietic and immune cell development. Added value of this study We assessed changes in fetal immune cell phenotypes and fetal hematopoietic stem and progenitor cell function using immunohistochemistry, flow cytometry, single-cell RNA sequencing, and transplantation assays. We determined that chronic consumption of a maternal obesogenic diet induced the development of adipogenic and proinflammatory environments in the fetal bone marrow. Additionally, we detected the impairment in B-cell differentiation program in fetal hematopoietic stem and progenitor cells. Implications of all the available evidence These data demonstrate that maternal obesogenic diet modulates fetal hematopoietic development and could impact the offspring’s immune system, including proinflammatory phenotype and a decline in B-cell function.

In recent years, pragmatic metformin use in pregnancy has stretched to include prediabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes and (most recently) pre-eclampsia. With its expanded use, however, concerns of unintended harm have been raised.

Early-life exposure to maternal obesity or a maternal calorically dense Western-style diet (WSD) is strongly associated with a greater risk of metabolic diseases in offspring, most notably insulin resistance and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). Prior studies in our well-characterized Japanese macaque model demonstrated that offspring of dams fed a WSD, even when weaned onto a control (CTR) diet, had reductions in skeletal muscle mitochondrial metabolism and increased skeletal muscle insulin resistance compared to offspring of dams on CTR diet. In the current study, we employed a nested design to test for differences in gene expression in skeletal muscle from lean 3-year-old adolescent offspring from dams fed a maternal WSD in both the presence and absence of maternal obesity or lean dams fed a CTR diet. We included offspring weaned to both a WSD or CTR diet to further account for differences in response to post-weaning diet and interaction effects between diets. Overall, we found that a maternal WSD fed to dams during pregnancy and lactation was the principal driver of differential gene expression (DEG) in offspring muscle at this time point. We identified key gene pathways important in insulin signaling including PI3K-Akt and MAP-kinase, regulation of muscle regeneration, and transcription-translation feedback loops, in both male and female offspring. Muscle DEG showed no measurable difference between offspring of obese dams on WSD compared to those of lean dams fed WSD. A post-weaning WSD effected offspring transcription only in individuals from the maternal CTR diet group but not in maternal WSD group. Collectively, we identify that maternal diet composition has a significant and lasting impact on offspring muscle transcriptome and influences later transcriptional response to WSD in muscle, which may underlie the increased metabolic disease risk in offspring.