Current implantable devices that allow for recording and stimulation of brain activity in humans are not inherently designed for research and thus lack programmable control and integration with wearable sensors. We developed a platform that enables wireless and programmable intracranial electroencephalographic recording and deep brain stimulation integrated with wearable technologies. This methodology, when used in freely moving humans with implanted neural devices, can provide an ecologically valid environment conducive to elucidating the neural mechanisms underlying naturalistic behaviors and developing viable therapies for neurologic and psychiatric disorders.

Summary The ability to form episodic memories and later imagine them is integral to the human experience, influencing our recollection of the past and our ability to envision the future. While research on spatial navigation in rodents suggests the involvement of the medial temporal lobe (MTL), especially the hippocampus, in these cognitive functions, it is uncertain if these insights apply to the human MTL, especially regarding imagination and the reliving of events. Importantly, by involving human participants, imaginations can be explicitly instructed and their mental experiences verbally reported. In this study, we investigated the role of hippocampal theta oscillations in both real-world and imagined navigation, leveraging motion capture and intracranial electroencephalographic recordings from individuals with chronically implanted MTL electrodes who could move freely. Our results revealed intermittent theta dynamics, particularly within the hippocampus, which encoded spatial geometry and partitioned navigational routes into linear segments during real-world navigation. During imagined navigation, theta dynamics exhibited similar, repetitive patterns despite the absence of external environmental cues. Furthermore, a computational model, generalizing from real-world to imagined navigation, successfully reconstructed participants’ imagined positions using neural data. These findings offer unique insights into the neural mechanisms underlying human navigation and imagination, with implications for understanding episodic memory formation and retrieval in real-world settings.

How the human brain supports accurate navigation of a learned environment has been an active topic of research for nearly a century (1−5). In rodents, the theta rhythm within the medial temporal lobe (MTL) has been proposed as a neural basis for fragmenting incoming information and temporally organizing experiences and is thus widely implicated in spatial and episodic memory (6). In addition, high-frequency theta (8Hz) is associated with navigation, and loss of theta results in spatial memory deficits in rats (7). Recently, high-frequency theta oscillations during ambulatory movement have been identified in humans (8,9), though their relationship to spatial memory remains unexplored. Here, we were able to record MTL activity during spatial memory and navigation in freely moving humans immersed in a room-scale virtual reality (VR) environment. Naturalistic movements were captured using motion tracking combined with wireless VR in participants implanted with an intracranial electroencephalographic (iEEG) recording system for the treatment of epilepsy. We found that prevalence of theta oscillations across brain sites during both learning and recall of spatial locations during ambulatory navigation is critically linked to memory performance. This finding supports the reinstatement hypothesis of episodic memory thought to underlie our ability to recreate a prior experience (10−12)−and suggests that theta prevalence within the MTL may act as a potential representational state for memory reinstatement during spatial navigation. Additionally, we found that theta power is hexadirectionally modulated (13−15) as a function of the direction of physical movement, most prominently after learning has occurred. This effect bears a resemblance to the rodent grid cell system (16) and suggests an analog in human navigation. Taken together, our results provide the first characterization of neural oscillations in the human MTL during ambulatory spatial memory tasks and provide a platform for future investigations of neural mechanisms underlying freely moving navigation in humans.

The amygdala is highly implicated in an array of psychiatric disorders but is not accessible using currently available non-invasive neuromodulatory techniques. Low-intensity transcranial focused ultrasound (TFUS) is a neuromodulatory technique that is capable of reaching subcortical regions non-invasively. Healthy older adult participants (n = 21; ages 48-79) received TFUS targeting the right amygdala and the left entorhinal cortex (active control region) in a two-visit within-participant crossover design. Before and after TFUS, behavioral measures were collected via the State-Trait Anxiety Inventory (STAI) and an emotional reactivity and regulation task (ERRT) utilizing neutral and negatively valenced images from the International Affective Pictures Set (IAPS). Heart rate and self-reported emotional valence and arousal were measured during the ERRT in order to investigate subjective and physiological responses to the task. Significant increases in both self-reported arousal in response to negative images and heart rate during the ERRT inter-trial intervals were observed when TFUS targeted the amygdala; these changes were not evident when the entorhinal cortex was targeted. No significant changes were found for state anxiety, self-reported valence to the negative images, cardiac response to the negative images, or emotion regulation. The results of this study provide preliminary evidence that a single session of TFUS targeting the amygdala may alter psychophysiological and subjective emotional responses, indicating some potential for future neuropsychiatric applications. However, further work on TFUS parameters and targeting optimization is necessary to determine how to elicit changes in a more clinically advantageous direction.