Age-related cognitive decline is paralleled by two other prominent brain changes: structural atrophy prominent in medial prefrontal cortex (mPFC) and disrupted non-rapid eye movement (NREM) slow-wave sleep (SWS). This study establishes an interaction between these factors, demonstrating that the extent of mPFC atrophy predicts the degree of impaired NREM SWS quality, thereby compromising hippocampal-dependent memory consolidation in the aging human brain. Aging has independently been associated with regional brain atrophy, reduced slow wave activity (SWA) during non–rapid eye movement (NREM) sleep and impaired long-term retention of episodic memories. However, whether the interaction of these factors represents a neuropatholgical pathway associated with cognitive decline in later life remains unknown. We found that age-related medial prefrontal cortex (mPFC) gray-matter atrophy was associated with reduced NREM SWA in older adults, the extent to which statistically mediated the impairment of overnight sleep–dependent memory retention. Moreover, this memory impairment was further associated with persistent hippocampal activation and reduced task-related hippocampal-prefrontal cortex functional connectivity, potentially representing impoverished hippocampal-neocortical memory transformation. Together, these data support a model in which age-related mPFC atrophy diminishes SWA, the functional consequence of which is impaired long-term memory. Such findings suggest that sleep disruption in the elderly, mediated by structural brain changes, represents a contributing factor to age-related cognitive decline in later life.

The mechanisms through which β-amyloid impairs human memory remain unclear. This study shows that regional-specific β-amyloid load in cognitively normal older adults impairs NREM slow wave oscillations, thereby compromising overnight hippocampus-dependent memory consolidation. NREM sleep disruption therefore represents a novel mechanistic pathway through which β-amyloid contributes to hippocampus-dependent memory dysfunction in later life. Independent evidence associates β-amyloid pathology with both non-rapid eye movement (NREM) sleep disruption and memory impairment in older adults. However, whether the influence of β-amyloid pathology on hippocampus-dependent memory is, in part, driven by impairments of NREM slow wave activity (SWA) and associated overnight memory consolidation is unknown. Here we show that β-amyloid burden in medial prefrontal cortex (mPFC) correlates significantly with the severity of impairment in NREM SWA generation. Moreover, reduced NREM SWA generation was further associated with impaired overnight memory consolidation and impoverished hippocampal-neocortical memory transformation. Furthermore, structural equation models revealed that the association between mPFC β-amyloid pathology and impaired hippocampus-dependent memory consolidation was not direct, but instead statistically depended on the intermediary factor of diminished NREM SWA. By linking β-amyloid pathology with impaired NREM SWA, these data implicate sleep disruption as a mechanistic pathway through which β-amyloid pathology may contribute to hippocampus-dependent cognitive decline in the elderly.

Abstract Epilepsy is defined by the seemingly random occurrence of spontaneous seizures. The ability to anticipate seizures would enable preventative treatment strategies. A central but unresolved question concerns the relationship of seizure timing to fluctuating rates of interictal epileptiform discharges (here termed interictal epileptiform activity, IEA), a marker of brain irritability observed between seizures by electroencephalography (EEG). Here, in 37 subjects with an implanted brain stimulation device that detects IEA and seizures over years, we find that IEA oscillates with circadian and subject-specific multidien (multi-day) periods. Multidien periodicities, most commonly 20–30 days in duration, are robust and relatively stable for up to 10 years in men and women. We show that seizures occur preferentially during the rising phase of multidien IEA rhythms. Combining phase information from circadian and multidien IEA rhythms provides a novel biomarker for determining relative seizure risk with a large effect size in most subjects.

Clinical evidence suggests a potentially causal interaction between sleep and affective brain function; nearly all mood disorders display co-occurring sleep abnormalities, commonly involving rapid-eye movement (REM) sleep [1Benca R.M. Obermeyer W.H. Thisted R.A. Gillin J.C. Sleep and psychiatric disorders. A meta-analysis.Arch. Gen. Psychiatry. 1992; 49: 651-668Crossref PubMed Scopus (1272) Google Scholar, 2Benca R.M. Okawa M. Uchiyama M. Ozaki S. Nakajima T. Shibui K. Obermeyer W.H. Sleep and mood disorders.Sleep Med. Rev. 1997; 1: 45-56Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (111) Google Scholar, 3Walker M.P. van der Helm E. Overnight therapy? The role of sleep in emotional brain processing.Psychol. Bull. 2009; 135: 731-748Crossref PubMed Scopus (658) Google Scholar, 4Harvey A.G. Sleep and circadian rhythms in bipolar disorder: seeking synchrony, harmony, and regulation.Am. J. Psychiatry. 2008; 165: 820-829Crossref PubMed Scopus (416) Google Scholar]. Building on this clinical evidence, recent neurobiological frameworks have hypothesized a benefit of REM sleep in palliatively decreasing next-day brain reactivity to recent waking emotional experiences [5Walker M.P. The role of sleep in cognition and emotion.Ann. N Y Acad. Sci. 2009; 1156: 168-197Crossref PubMed Scopus (584) Google Scholar, 6Levin R. Nielsen T.A. Disturbed dreaming, posttraumatic stress disorder, and affect distress: a review and neurocognitive model.Psychol. Bull. 2007; 133: 482-528Crossref PubMed Scopus (434) Google Scholar]. Specifically, the marked suppression of central adrenergic neurotransmitters during REM (commonly implicated in arousal and stress), coupled with activation in amygdala-hippocampal networks that encode salient events, is proposed to (re)process and depotentiate previous affective experiences, decreasing their emotional intensity [3Walker M.P. van der Helm E. Overnight therapy? The role of sleep in emotional brain processing.Psychol. Bull. 2009; 135: 731-748Crossref PubMed Scopus (658) Google Scholar]. In contrast, the failure of such adrenergic reduction during REM sleep has been described in anxiety disorders, indexed by persistent high-frequency electroencephalographic (EEG) activity (>30 Hz) [7Maloney K.J. Cape E.G. Gotman J. Jones B.E. High-frequency gamma electroencephalogram activity in association with sleep-wake states and spontaneous behaviors in the rat.Neuroscience. 1997; 76: 541-555Crossref PubMed Scopus (202) Google Scholar, 8Cape E.G. Jones B.E. Differential modulation of high-frequency gamma-electroencephalogram activity and sleep-wake state by noradrenaline and serotonin microinjections into the region of cholinergic basalis neurons.J. Neurosci. 1998; 18: 2653-2666PubMed Google Scholar, 9Berridge C.W. Foote S.L. Effects of locus coeruleus activation on electroencephalographic activity in neocortex and hippocampus.J. Neurosci. 1991; 11: 3135-3145PubMed Google Scholar, 10Keane P.E. Candy J.M. Bradley P.B. The role of endogenous catecholamines in the regulation of electrocortical activity in the encephale isole cat.Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1976; 41: 561-570Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (19) Google Scholar]; a candidate factor contributing to hyperarousal and exaggerated amygdala reactivity [3Walker M.P. van der Helm E. Overnight therapy? The role of sleep in emotional brain processing.Psychol. Bull. 2009; 135: 731-748Crossref PubMed Scopus (658) Google Scholar, 11Spoormaker V.I. Montgomery P. Disturbed sleep in post-traumatic stress disorder: secondary symptom or core feature?.Sleep Med. Rev. 2008; 12: 169-184Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (384) Google Scholar, 12Raskind M.A. Peskind E.R. Hoff D.J. Hart K.L. Holmes H.A. Warren D. Shofer J. O'Connell J. Taylor F. Gross C. et al.A parallel group placebo controlled study of prazosin for trauma nightmares and sleep disturbance in combat veterans with post-traumatic stress disorder.Biol. Psychiatry. 2007; 61: 928-934Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (424) Google Scholar, 13Etkin A. Wager T.D. Functional neuroimaging of anxiety: a meta-analysis of emotional processing in PTSD, social anxiety disorder, and specific phobia.Am. J. Psychiatry. 2007; 164: 1476-1488Crossref PubMed Scopus (2327) Google Scholar]. Despite these neurobiological frameworks, and their predictions, the proposed benefit of REM sleep physiology in depotentiating neural and behavioral responsivity to prior emotional events remains unknown. Here, we demonstrate that REM sleep physiology is associated with an overnight dissipation of amygdala activity in response to previous emotional experiences, altering functional connectivity and reducing next-day subjective emotionality.

How the human brain supports accurate navigation of a learned environment has been an active topic of research for nearly a century (1−5). In rodents, the theta rhythm within the medial temporal lobe (MTL) has been proposed as a neural basis for fragmenting incoming information and temporally organizing experiences and is thus widely implicated in spatial and episodic memory (6). In addition, high-frequency theta (8Hz) is associated with navigation, and loss of theta results in spatial memory deficits in rats (7). Recently, high-frequency theta oscillations during ambulatory movement have been identified in humans (8,9), though their relationship to spatial memory remains unexplored. Here, we were able to record MTL activity during spatial memory and navigation in freely moving humans immersed in a room-scale virtual reality (VR) environment. Naturalistic movements were captured using motion tracking combined with wireless VR in participants implanted with an intracranial electroencephalographic (iEEG) recording system for the treatment of epilepsy. We found that prevalence of theta oscillations across brain sites during both learning and recall of spatial locations during ambulatory navigation is critically linked to memory performance. This finding supports the reinstatement hypothesis of episodic memory thought to underlie our ability to recreate a prior experience (10−12)−and suggests that theta prevalence within the MTL may act as a potential representational state for memory reinstatement during spatial navigation. Additionally, we found that theta power is hexadirectionally modulated (13−15) as a function of the direction of physical movement, most prominently after learning has occurred. This effect bears a resemblance to the rodent grid cell system (16) and suggests an analog in human navigation. Taken together, our results provide the first characterization of neural oscillations in the human MTL during ambulatory spatial memory tasks and provide a platform for future investigations of neural mechanisms underlying freely moving navigation in humans.

Summary The ability to form episodic memories and later imagine them is integral to the human experience, influencing our recollection of the past and our ability to envision the future. While research on spatial navigation in rodents suggests the involvement of the medial temporal lobe (MTL), especially the hippocampus, in these cognitive functions, it is uncertain if these insights apply to the human MTL, especially regarding imagination and the reliving of events. Importantly, by involving human participants, imaginations can be explicitly instructed and their mental experiences verbally reported. In this study, we investigated the role of hippocampal theta oscillations in both real-world and imagined navigation, leveraging motion capture and intracranial electroencephalographic recordings from individuals with chronically implanted MTL electrodes who could move freely. Our results revealed intermittent theta dynamics, particularly within the hippocampus, which encoded spatial geometry and partitioned navigational routes into linear segments during real-world navigation. During imagined navigation, theta dynamics exhibited similar, repetitive patterns despite the absence of external environmental cues. Furthermore, a computational model, generalizing from real-world to imagined navigation, successfully reconstructed participants’ imagined positions using neural data. These findings offer unique insights into the neural mechanisms underlying human navigation and imagination, with implications for understanding episodic memory formation and retrieval in real-world settings.