Obesity is associated with infiltration of macrophages into adipose tissue (AT), contributing to insulin resistance and diabetes. However, relatively little is known regarding the origin of AT macrophages (ATMs). We discovered that murine models of obesity have prominent monocytosis and neutrophilia, associated with proliferation and expansion of bone marrow (BM) myeloid progenitors. AT transplantation conferred myeloid progenitor proliferation in lean recipients, while weight loss in both mice and humans (via gastric bypass) was associated with a reversal of monocytosis and neutrophilia. Adipose S100A8/A9 induced ATM TLR4/MyD88 and NLRP3 inflammasome-dependent IL-1β production. IL-1β interacted with the IL-1 receptor on BM myeloid progenitors to stimulate the production of monocytes and neutrophils. These studies uncover a positive feedback loop between ATMs and BM myeloid progenitors and suggest that inhibition of TLR4 ligands or the NLRP3-IL-1β signaling axis could reduce AT inflammation and insulin resistance in obesity.

Relevant preclinical models are necessary for further mechanistic and translational studies of c-kit+ cardiac stem cells (CSCs). The present study was undertaken to determine whether intracoronary CSCs are beneficial in a porcine model of chronic ischemic cardiomyopathy.Pigs underwent a 90-minute coronary occlusion followed by reperfusion. Three months later, autologous CSCs (n=11) or vehicle (n=10) were infused into the infarct-related artery. At this time, all indices of left ventricular (LV) function were similar in control and CSC-treated pigs, indicating that the damage inflicted by the infarct in the 2 groups was similar; 1 month later, however, CSC-treated pigs exhibited significantly greater LV ejection fraction (echocardiography) (51.7±2.0% versus 42.9±2.3%, P<0.01), systolic thickening fraction in the infarcted LV wall, and maximum LV dP/dt, as well as lower LV end-diastolic pressure. Confocal microscopy showed clusters of small α-sarcomeric actin-positive cells expressing Ki67 in the scar of treated pigs, consistent with cardiac regeneration. The origin of these cycling myocytes from the injected cells was confirmed in 4 pigs that received enhanced green fluorescent protein -labeled CSCs, which were positive for the cardiac markers troponin I, troponin T, myosin heavy chain, and connexin-43. Some engrafted CSCs also formed vascular structures and expressed α-smooth muscle actin.Intracoronary infusion of autologous CSCs improves regional and global LV function and promotes cardiac and vascular regeneration in pigs with old myocardial infarction (scar). The results mimic those recently reported in humans (Stem Cell Infusion in Patients with Ischemic CardiOmyopathy [SCIPIO] trial) and establish this porcine model of ischemic cardiomyopathy as a useful and clinically relevant model for studying CSCs.

Background: Myocardial infarction (MI) triggers myelopoiesis, resulting in heightened production of neutrophils. However, the mechanisms that sustain their production and recruitment to the injured heart are unclear. Methods: Using a mouse model of the permanent ligation of the left anterior descending artery and flow cytometry, we first characterized the temporal and spatial effects of MI on different myeloid cell types. We next performed global transcriptome analysis of different cardiac cell types within the infarct to identify the drivers of the acute inflammatory response and the underlying signaling pathways. Using a combination of genetic and pharmacological strategies, we identified the sequelae of events that led to MI-induced myelopoiesis. Cardiac function was assessed by echocardiography. The association of early indexes of neutrophilia with major adverse cardiovascular events was studied in a cohort of patients with acute MI. Results: Induction of MI results in rapid recruitment of neutrophils to the infarct, where they release specific alarmins, S100A8 and S100A9. These alarmins bind to the Toll-like receptor 4 and prime the nod-like receptor family pyrin domain-containing 3 inflammasome in naïve neutrophils and promote interleukin-1β secretion. The released interleukin-1β interacts with its receptor (interleukin 1 receptor type 1) on hematopoietic stem and progenitor cells in the bone marrow and stimulates granulopoiesis in a cell-autonomous manner. Genetic or pharmacological strategies aimed at disruption of S100A8/A9 and their downstream signaling cascade suppress MI-induced granulopoiesis and improve cardiac function. Furthermore, in patients with acute coronary syndrome, higher neutrophil count on admission and after revascularization correlates positively with major adverse cardiovascular disease outcomes. Conclusions: Our study provides novel evidence for the primary role of neutrophil-derived alarmins (S100A8/A9) in dictating the nature of the ensuing inflammatory response after myocardial injury. Therapeutic strategies aimed at disruption of S100A8/A9 signaling or their downstream mediators (eg, nod-like receptor family pyrin domain-containing 3 inflammasome, interleukin-1β) in neutrophils suppress granulopoiesis and may improve cardiac function in patients with acute coronary syndrome.

The adult mammalian heart has limited regenerative capacity following injury, leading to progressive heart failure and mortality. Recent studies have identified the spiny mouse (Acomys) as a unique model for cardiac regeneration, exhibiting enhanced recovery after myocardial infarction compared to commonly used laboratory mouse strains. However, the cellular and molecular mechanisms underlying this regenerative response remain poorly understood. In this study, we performed a comprehensive characterization of the metabolic adaptations to ischemic injury in cardiomyocytes of Acomys in comparison to the non-regenerative Mus Musculus. To investigate the transcriptomic and metabolomic profiles of cardiomyocytes in response to myocardial infarction, we utilized single-nucleus RNA sequencing (snRNA-seq) in sham-operated animals and 1, 3, and 7 days post-myocardial infarction. Complementary targeted metabolomics, stable isotope-resolved metabolomics, and functional mitochondrial assays were performed on heart tissues from both species to validate the transcriptomic findings and elucidate the metabolic adaptations in cardiomyocytes following ischemic injury. Transcriptomic analysis revealed that Acomys cardiomyocytes upregulate genes associated with glycolysis, the pentose phosphate pathway, and glutathione metabolism while downregulating genes involved in oxidative phosphorylation following injury. These metabolic changes were linked to decreased production of reactive oxygen species and increased antioxidant capacity, evidenced by the upregulation of genes such as Prdx1, Sod1, Sod2, and G6pd. Our targeted metabolomic studies supported these findings, showing a shift from fatty acid oxidation to glycolysis and ancillary biosynthetic pathways in Acomys cardiomyocytes post-injury. Functional mitochondrial studies indicated a higher reliance on glycolysis in Acomys compared to Mus, underscoring the unique metabolic adaptations of Acomys cardiomyocytes. Stable isotope tracing experiments confirmed a shift in glucose utilization from oxidative phosphorylation in Acomys. In conclusion, our study identifies unique metabolic adaptations in Acomys cardiomyocytes that contribute to their enhanced regenerative capacity following myocardial infarction. These findings provide novel insights into the role of metabolism in regulating cardiomyocyte proliferation and cardiac repair in adult mammals. By targeting the specific metabolic pathways and regulators identified in Acomys, such as glycolytic enzymes and PCK2, we may be able to develop innovative therapies to promote cardiac regeneration in patients with ischemic heart disease. Our work highlights the importance of metabolic flexibility in determining cardiomyocyte regenerative responses and establishes Acomys as a valuable model for studying cardiac regeneration in adult mammals.

This case report presents a 77-year-old female with dementia and hypertension who experienced reduced consciousness during hydrotherapy. She was found to have hypotension, a low Glasgow Coma Scale score, and right thigh pain. Blood work showed acute kidney injury and elevated inflammatory markers, while imaging revealed surgical emphysema in the right thigh and pelvis without trauma. Necrotizing fasciitis was ruled out, but anaerobic cultures identified Bacteroides fragilis, suggesting non-clostridial gas gangrene from a suspected colonic perforation. Due to clinical instability and comorbidities, surgical intervention was not feasible. Despite antibiotics and supportive care, her condition deteriorated, and she transitioned to palliative care. This case highlights the diagnostic challenges in complex elderly presentations.

Aging increases the risk of atherosclerotic vascular disease and its complications. Macrophages are pivotal in the pathogenesis of vascular aging, driving inflammation and atherosclerosis progression. NOX4 (NADPH oxidase 4) expression increases with age, correlating with mitochondrial dysfunction, inflammation, and atherosclerosis. We hypothesized that the NOX4-dependent mitochondrial oxidative stress promotes aging-associated atherosclerosis progression by causing metabolic dysfunction and inflammatory phenotype switch in macrophages.

Abstract Introduction Heart failure studies are conducted in preclinical animal models with different genotypic strains, 7-times higher metabolic rate, 5 to 6 times higher heart rate, and are housed in a cold-stressed environment of 23°C, unlike humans. These differences severely affect how animals respond to interventions, particularly those that lead to the development of metabolic syndrome, such as the two-hit model of diet-induced obesity (DIO) and N μ -nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) administration. A two-hit model of diet-induced obesity (DIO) and L-NAME administration has been proposed to induce heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) and mimic the hallmarks of metabolic syndrome and inflammation-induced heart failure in humans [1]. However, studies have reported conflicting results using this model. In this study, we examined the influence of mouse strain and environmental temperature on the development of metabolic syndrome and HFpEF using a two-hit model. Methods Eight-week-old, C57BL/6 mice (n=30) from the J and N strains were randomized to receive a high-fat diet (HFD) plus L-NAME versus a regular chow diet; and were randomized to be housed at a regular temperature of 23 °C versus a thermoneutral temperature of 30 °C. Glucose tolerance test (GTT, 2g/kg body weight), blood pressure via tail cuff, and echocardiography were conducted at baseline and, then at 5 and 15 weeks. Metabolic phenotyping was conducted at week 15 by using the Promethion Sable System. Results Our study revealed the significant effects of housing temperature and strain on the development of metabolic syndrome and HFpEF following the initiation of HFD +L-NAME over 5 and 15 weeks. At 5 weeks, both strains showed thermoneutral housing-induced attenuation of the effects of HFD + L-NAME on blood pressure and glucose tolerance, with the J strain exhibiting reduced diastolic dysfunction. By week 15, thermoneutral housing decreased energy expenditure (EE) and fat oxidation in both strains, while specifically reducing the respiratory exchange ratio (RER)_and glucose oxidation in J strain. Ejection fraction increased in both strains compared with the Chow group, except for J strain at 23 °C. Notably, physical activity levels remained constant across the groups, suggesting that the observed metabolic changes were not activity related. These findings highlight the complex physiological adaptations of these strains to different housing temperatures. Conclusions Thermoneutral housing conditions elicited strain-specific metabolic and cardiac effects in mice, with the J strain showing more pronounced responses. These findings highlight the critical influence of ambient temperature on experimental outcomes in rodent models, emphasizing the need to consider housing conditions when interpreting the results of metabolic and cardiovascular research.

Abstract Complex tissue regeneration is extremely rare among adult mammals. An exception, however, is the superior tissue healing of multiple organs in spiny mice ( Acomys ). While Acomys species exhibit the remarkable ability to heal complex tissue with minimal scarring, little is known about their cardiac structure and response to cardiac injury. In this study, we first examined baseline Acomys cardiac anatomy and function in comparison with the commonly used laboratory Mus strains (C57BL6 and SWR). Our results demonstrated comparable cardiac anatomy and function between Acomys and Mus , but Acomys exhibited a higher percentage of cardiomyocytes exhibiting immature characteristics. In response to myocardial infarction, all animals experienced a comparable level of initial cardiac damage. However, Acomys demonstrated superior ischemic tolerance and cytoprotection in response to injury as evidenced by cardiac functional stabilization, higher survival rate and smaller scar size 50 days after injury compared to the inbred and outbred mouse strains. Overall, these findings demonstrate augmented myocardial preservation in spiny mice post-MI and establish Acomys as a new adult mammalian model for cardiac research.