The ideal engineered microbial smart-drug should be capable of functioning on demand at specific sites in vivo. However, precise regulation of engineered microorganisms poses challenges in the convoluted and elongated intestines. Despite the promising application potential of optogenetic regulation strategies based on light signals, the poor tissue penetration of light signals limits their application in large experimental animals. Given the rapid development of ingestible electronic capsules in recent years, taking advantage of them as regulatory devices to deliver light signals in situ to engineered bacteria within the intestines has become feasible. In this study, we established an electronic-microorganism signaling system, realized by two Bluetooth-controlled luminescent electronic capsules were designed. The "Manager" capsule is equipped with a photosensor to monitor the distribution of engineered bacteria and to activate the optogenetic function of the bacteria by emitting green light. The other capsule, "Locator", can control the in situ photopolymerization of hydrogels in the intestines via ultraviolet light, aiding in the retention of engineered bacteria at specific sites. These two electronic capsules are expected to work synergistically to regulate the distribution and function of engineered bacteria in vivo, and their application in the treatment of colitis in pigs is currently being investigated, with relevant results to be updated subsequently.

Synthetic biology enables microbes to be engineered to detect biomarkers and deliver therapies in situ, offering advantages such as self-replication and localized response and treatment. However, the engineered microbes in the intestine remains a "black box", the status of microbial functionality is inaccessible, and the activation of microbial functions is uncontrollable. There is a demand of a "language" between microbes and human for real-time and in-situ monitoring and controlling engineered microbes in the intestine. Light, due to its advantages of specificity and accuracy in the body, was chosen as the language to establish an interactive communication path between human and the microbes with the features of sophisticated monitoring and controlling. For effectively remote operation of this "language" in the intestine, we introduced an electronic capsule as the intermedia, translating information and instructions understandable for human operator into bacterial regulatory and detectable signals in vivo. In this paper, the electronic capsule and the engineered Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) strains were designed in a collaborative manner. An EcN-to-capsule bioluminescent signal transmission was established and testified as the language to report the status of engineered EcN, especially the response of EcN to intestinal environment. Similarly, another capsule-to-EcN optogenetic signal transmission was established and testified as the language to control the function of engineered EcN, especially the secretion of therapeutic substances. On this basis, bidirectional communication between human operator and intestinal microbes was achieved via bidirectional bio-electronic optical language. The communication was established to monitor and regulate engineered EcN community in the intestine in 50-90 kg live pigs. The in vitro and in vivo estimations demonstrated the capabilities of monitoring and regulating the engineered microbes, offering a remotely controllable language-based communication between human operator and internal intestinal microbes.

(fruit fly) is an animal model chassis in biological and genetic research owing to its short life cycle, ease of cultivation, and acceptability to genetic modification. While the