Although Rat-1 fibroblasts expressing c-myc constitutively are unable to arrest growth in low serum, their numbers do not increase in culture because of substantial cell death. We show this cell death to be dependent upon expression of c-myc protein and to occur by apoptosis. Regions of the c-myc protein required for induction of apoptosis overlap with regions necessary for cotransformation, autoregulation, and inhibition of differentiation, suggesting that the apoptotic function of c-myc protein is related to its other functions. Moreover, cells with higher levels of c-myc protein are more prone to cell death upon serum deprivation. Finally, we demonstrate that deregulated c-myc expression induces apoptosis in cells growth arrested by a variety of means and at various points in the cell cycle.

Journal Article A modified oestrogen receptor ligand-binding domain as an improved switch for the regulation of heterologous proteins Get access Trevor D. Littlewood, Trevor D. Littlewood * Biochemistry of the Cell NucleusLondon WC2A 3PX, UK * To whom correspondence should be addressed Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar David C. Hancock, David C. Hancock Biochemistry of the Cell NucleusLondon WC2A 3PX, UK Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Paul S. Danielian, Paul S. Danielian 1Molecular Endocrinology Laboratories, Imperial Cancer Research Fund, PO Box 123, 44 Lincoln's Inn FieldsLondon WC2A 3PX, UK + Present address: McMahon Laboratory, Biological Laboratories, Harvard University, 16 Divinity Avenue, Cambridge, MA 02138, USA Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Malcolm G. Parker, Malcolm G. Parker 1Molecular Endocrinology Laboratories, Imperial Cancer Research Fund, PO Box 123, 44 Lincoln's Inn FieldsLondon WC2A 3PX, UK Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Gerard I. Evan Gerard I. Evan Biochemistry of the Cell NucleusLondon WC2A 3PX, UK Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Nucleic Acids Research, Volume 23, Issue 10, 25 May 1995, Pages 1686–1690, https://doi.org/10.1093/nar/23.10.1686 Published: 25 May 1995 Article history Received: 22 February 1995 Revision received: 05 April 1995 Accepted: 05 April 1995 Published: 25 May 1995

Abstract Activating mutations in the driver oncogene KRAS occur in 32% of lung adenocarcinomas, leading to more aggressive disease and resistance to therapy in preclinical studies. However, the association between KRAS mutational status and patient outcome or response to treatment remains unclear, likely due to additional events modulating RAS pathways. To obtain a broader measure of RAS pathway activation beyond KRAS mutation only, we developed RAS84, a transcriptional signature optimised to capture RAS oncogenic activity in lung adenocarcinoma. Using RAS84 to classify lung cell lines, we show that RAS transcriptional activity outperforms KRAS mutation to predict resistance to chemotherapy drugs in vitro . We report that 84% of lung adenocarcinomas show clear transcriptional evidence of RAS oncogenic activation, falling into four groups characterised by coincident mutation of STK11/LKB1 , TP53 or CDKN2A . Given that 65% of these RAS pathway active tumours do not have KRAS mutations, we find that the classifications developed when considering only KRAS mutant tumours have significance in a much broader cohort of patients. Critically, patients in the highest RAS activity groups show adverse clinical outcome and reduced response to chemotherapy. The stratification of patients using gene expression patterns linked to oncogenic RAS signalling activity instead of genetic alterations in cancer genes could ultimately help clinical decision making.

Abstract Cerebral angiogenesis is well appreciated in development and after injury, but the extent to which it occurs across cortical regions in normal adult mice and underlying mechanisms, is incompletely understood. Using in vivo imaging, we show that angiogenesis in anterior-medial cortical regions (retrosplenial and sensorimotor cortex), was exceptionally rare. By contrast, angiogenesis was significantly elevated in posterior-lateral regions such as visual cortex, primarily within 200µm of the cortical surface. There were no regional differences in vessel pruning or sex effects except for the length and depth of new capillaries. To understand mechanisms, we surveyed gene expression and found Notch related genes were enriched in ultra-stable retrosplenial versus visual cortex. Using endothelial specific knockdown of Notch1, cerebral angiogenesis was significantly increased along with genes implicated in angiogenesis ( Apln, Angpt2, Cdkn1a ). Our study shows that angiogenesis is regionally dependent and manipulations of Notch1 signaling could unlock the angiogenic potential of the mature vasculature.

ABSTRACT Mutations in oncogenes such as KRAS and EGFR cause a high proportion of lung cancers. Drugs targeting these proteins cause tumour regression but ultimately fail to cure these cancers, leading to intense interest in how best to combine them with other treatments, such as immunotherapies. However, preclinical systems for studying the interaction of lung tumours with the host immune system are inadequate, in part due to the low tumour mutational burden in genetically engineered mouse models. Here we set out to develop mouse models of mutant KRAS-driven lung cancer with an elevated tumour mutational burden by expressing the human DNA cytosine deaminase, APOBEC3B, to mimic the mutational signature seen in human lung cancer. This failed to substantially increase clonal tumour mutational burden and autochthonous tumours remained refractory to immunotherapy. However, by establishing clonal cell lines from these tumours we generated an immunogenic syngeneic transplantation model of KRAS mutant lung adenocarcinoma that was sensitive to immunotherapy. Unexpectedly, we found that anti-tumour immune responses were not directed against neoantigens but instead targeted derepressed endogenous retroviral antigens. The ability of KRAS G12C inhibitors to cause regression of KRAS G12C -expressing versions of these tumours was markedly potentiated by the adaptive immune system, providing a unique opportunity for the study of combinations of targeted and immunotherapies in immune-hot lung cancer.