Abstract Neoantigen immunogenicity prediction is a highly challenging problem in the development of personalised medicines. Low reactivity rates in called neoantigens result in a difficult prediction scenario with limited training datasets. Here we describe Genesis, a modular protein language modelling approach to immunogenicity prediction for CD8+ reactive epitopes. Genesis comprises of a pMHC encoding module trained on three pMHC prediction tasks, an optional TCR encoding module and a set of context specific immunogenicity prediction head modules. Compared with state-of-the-art models for each task, Genesis’ encoding module performs comparably or better on pMHC binding affinity, eluted ligand prediction and stability tasks. Genesis outperforms all compared models on pMHC immunogenicity prediction (Area under the receiver operating characteristic curve=0.619, average precision: 0.514), with a 7% increase in average precision compared to the next best model. Genesis shows further improved performance on immunogenicity prediction with the integration of TCR context information. Genesis performance is further analysed for interpretability, which locates areas of weakness found across existing immunogenicity models and highlight possible biases in public datasets.

Abstract Alcohol consumption continues to cause a significant health burden globally. The advent of genome-wide association studies has unraveled many genetic loci associated with alcohol consumption. However, the biological effect of these loci and the pathways involved in alcohol consumption and its health consequences such as alcohol liver disease (ALD) remain to be elucidated. We combined human studies with model organisms Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans to shed light on the molecular mechanisms underlying alcohol consumption and the health outcomes caused by alcohol intake. Using genetics and metabolite data within the Airwave study, a sample of police forces in the UK, we performed several analyses to identify changes in circulating metabolites that are triggered by alcohol consumption. We selected a set of genes annotated to genetic variants that are (1) known to be implicated in alcohol consumption, (2) are linked to liver function, and (3) are associated with expression (cis-eQTL) of their annotated genes. We used mutations and/or RNA interference (RNAi) to suppress the expression of these genes in C. elegans and Drosophila . We examined the effect of this suppression on ethanol consumption and on the sedative effects of ethanol. We also investigated the alcohol-induced changes in triacylglycerol (TGA) levels in Drosophila and tested differences in locomotion of C. elegans after acute exposure to ethanol. In human population, we found an enrichment of the alcohol-associated metabolites within the linoleic acid (LNA) and alpha linolenic acid (ALA) metabolism pathway. We further showed the effect of ACTR1B and MAPT on locomotion in C. elegans after exposure to ethanol. We demonstrated that three genes namely WDPCP, TENM2 and GPN1 modify TAG levels in Drosophila . Finally, we showed that gene expression of WDPCP in human population is linked to liver fibrosis and liver cirrhosis. Our results underline the impact of alcohol consumption on metabolism of lipids and pinpoints WDPCP as a gene with potential impact on fat accumulation upon exposure to ethanol suggesting a possible pathway to ALD.

Neoantigen immunogenicity prediction is a highly challenging problem in the development of personalised medicines. Low reactivity rates in called neoantigens result in a difficult prediction scenario with limited training datasets. Here we describe ImmugenX, a modular protein language modelling approach to immunogenicity prediction for CD8+ reactive epitopes. ImmugenX comprises of a pMHC encoding module trained on three pMHC prediction tasks, an optional TCR encoding module and a set of context specific immunogenicity prediction head modules. Compared with state-of-the-art models for each task, ImmugenX’s encoding module performs comparably or better on pMHC binding affinity, eluted ligand prediction and stability tasks. ImmugenX outperforms all compared models on pMHC immunogenicity prediction (Area under the receiver operating characteristic curve = 0.619, average precision: 0.514), with a 7% increase in average precision compared to the next best model. ImmugenX shows further improved performance on immunogenicity prediction with the integration of TCR context information. ImmugenX performance is further analysed for interpretability, which locates areas of weakness found across existing immunogenicity models and highlight possible biases in public datasets.