The results of searches for new physics in events with two same-sign isolated leptons, hadronic jets, and missing transverse energy in the final state are presented. The searches use an integrated luminosity of 35 pb−1 of pp collision data at a centre-of-mass energy of 7 TeV collected by the CMS experiment at the LHC. The observed numbers of events agree with the standard model predictions, and no evidence for new physics is found. To facilitate the interpretation of our data in a broader range of new physics scenarios, information on our event selection, detector response, and efficiencies is provided.

A bstract The mass of the top quark is measured using a sample of $ \mathrm{t}\overline{\mathrm{t}} $ candidate events with one electron or muon and at least four jets in the final state, collected by CMS in pp collisions at $ \sqrt{s}=7 $ TeV at the LHC. A total of 5174 candidate events is selected from data corresponding to an integrated luminosity of 5.0 fb −1 . For each event the mass is reconstructed from a kinematic fit of the decay products to a $ \mathrm{t}\overline{\mathrm{t}} $ hypothesis. The top-quark mass is determined simultaneously with the jet energy scale (JES), constrained by the known mass of the W boson in $ \mathrm{q}\overline{\mathrm{q}} $ decays, to be 173.49 ± 0.43 (stat. + JES) ±0.98 (syst.) GeV.

Abstract Spinal cord injury (SCI) often leads to impaired motor and sensory functions, partially because the injury-induced neuronal loss cannot be easily replenished through endogenous mechanisms. In vivo neuronal reprogramming has emerged as a novel technology to regenerate neurons from endogenous glial cells by forced expression of neurogenic transcription factors. We have previously demonstrated successful astrocyte-to-neuron conversion in mouse brains with injury or Alzheimer’s disease by overexpressing a single neural transcription factor NeuroD1 via retroviruses. Here we demonstrate regeneration of dorsal spinal cord neurons from reactive astrocytes after SCI via adeno-associated virus (AAV), a more clinically relevant gene delivery system. We find that NeuroD1 converts reactive astrocytes into neurons in the dorsal horn of stab-injured spinal cord with high efficiency (∼95%). Interestingly, NeuroD1 -converted neurons in the dorsal horn mostly acquire glutamatergic neuronal subtype, expressing spinal cord-specific markers such as Tlx3 but not brain-specific markers such as Tbr1, suggesting that the astrocytic lineage and local microenvironment affect the cell fate of conversion. Electrophysiological recordings show that the NeuroD1 -converted neurons can functionally mature and integrate into local spinal cord circuitry by displaying repetitive action potentials and spontaneous synaptic responses. We further show that NeuroD1 -mediated neuronal conversion can occur in the contusive SCI model, allowing future studies of evaluating this reprogramming technology for functional recovery after SCI. In conclusion, this study may suggest a paradigm shift for spinal cord repair using in vivo astrocyte-to-neuron conversion technology to generate functional neurons in the grey matter.

Abstract Glioblastoma (GBM) is the most prevalent and aggressive adult primary cancer in the central nervous system (CNS). Therapeutic approaches for glioblastoma are under intense investigation, such as the emerging immunotherapy, but so far only marginal progress has been made due to the heterogeneity and highly invasive nature of glioblastoma. Here, we propose an alternative approach to tackle GBM through reprogramming proliferative GBM cells into non-proliferative neurons. We report efficient neuronal conversion from human GBM cells by overexpressing single neural transcription factor Neurogenic differentiation 1 (NeuroD1), Neurogenin-2 (Neurog2) or Achaete-scute homolog 1 (Ascl1). Subtype characterization reveals that the majority of Neurog2- and NeuroD1-converted neurons are glutamatergic, while Ascl1 favors GABAergic neuron generation. The GBM cell-converted neurons not only express pan-neuronal markers, such as NeuN and MAP2, but also exhibit neuron-specific electrophysiological activities. We further conducted transcriptome analyses to investigate the underlying cell conversion mechanism. Our RNA-seq analyses discover that neuronal genes are activated among glioma cells after overexpression of neural transcription factors, and different signaling pathways are activated by different neural transcription factors. Importantly, the neuronal conversion of GBM cells is accompanied by significant inhibition of GBM cell proliferation in both in vitro and in vivo models. Therefore, these results suggest that GBM cells can be reprogrammed into different subtypes of neurons, leading to a potential alternative approach to treat brain tumor. Significance Converting dividing glioblastoma cells into non-dividing neurons may provide an innovative therapeutic approach to treat glioblastoma. Highlights Efficient neuronal conversion of human glioblastoma cells achieved by overexpression of neural transcription factors Neurog2- and NeuroD1-converted neurons are mostly glutamatergic, while Ascl1-converted neurons are mainly GABAergic Transcriptome analyses reveal the activation of neuronal genes after overexpression of neural transcription factors in glioblastoma cells Inhibition of cell proliferation during glioblastoma cell conversion both in vitro and in vivo

Nerve injury often causes neuronal loss and glial proliferation, disrupting the delicate balance between neurons and glial cells in the brain. Recently, we have developed an innovative technology to convert internal reactive glial cells into functional neurons inside the mouse brain. Here, we further demonstrate that such glia-to-neuron conversion can rebalance neuron-glia ratio and reverse glial scar back to neural tissue. Specifically, using a severe stab injury model in the mouse cortex, we demonstrated that ectopic expression of NeuroD1 in reactive astrocytes significantly reduced glial reactivity and transformed toxic A1 astrocytes into less harmful astrocytes before neuronal conversion. Importantly, astrocytes were not depleted after neuronal conversion but rather repopulated due to its intrinsic proliferation capability. Remarkably, converting reactive astrocytes into neurons also significantly reduced microglia-mediated neuroinflammation. Moreover, accompanying regeneration of new neurons together with repopulation of new astrocytes, blood-brain-barrier was restored and synaptic density was rescued in the injury sites. Together, these results demonstrate that glial scar can be reversed back to neural tissue through rebalancing neuron:glia ratio after glia-to-neuron conversion.

Mammalian brains have largely lost internal neural regeneration capability except for a few discrete neurogenic niches. After brain injury, the cerebral cortex is especially difficult to repair due to its extremely low rate of adult neurogenesis. Previous studies have converted glial cells into neurons, but the total number of neurons generated is rather limited, casting doubt about its therapeutic potential. Here, we demonstrate that high-efficiency neuroregeneration can be achieved in adult mammalian brains by making use of an engineered AAV Cre-FLEX system to convert a large number of reactive astrocytes into functional neurons. Specifically, using a combination of GFAP::Cre and FLEX-NeuroD1 AAV system, we were able to regenerate enough new neurons from astrocytes to cover about 40% of the neurons lost from an ischemic injury (400 NeuN+ new neurons/mm2), compared to previously reported an average of <1% of cortical neurons (2-8 NeuN+ neurons/mm2) in an ischemic-injured adult mammalian cortex. Importantly, this in situ astrocyte-to-neuron conversion process also improved survival of injured pre-existing neurons, (additional 400 neurons/mm2), leading to a repaired motor cortex with layered cortical structures. Moreover, NeuroD1-converted neurons not only form functional neural circuits but also rescue motor and memory deficits after ischemic injury. Our results establish the proof-of-principle that a highly efficient in situ astrocyte-to-neuron conversion approach provides a novel treatment for neurological disorders that are in need of new neurons.