We recently discovered that inhibition of the lipid peroxidase GPX4 can selectively kill cancer cells in a therapy-resistant state through induction of ferroptosis. Although GPX4 lacks a conventional druggable pocket, covalent small-molecule inhibitors are able to overcome this challenge by reacting with the GPX4 catalytic selenocysteine residue to eliminate enzymatic activity. Unfortunately, all currently-reported GPX4 inhibitors achieve their activity through a reactive chloroacetamide group; this dependence hinders their selectivity and stability and makes them unsuitable for use in vivo. Development of therapeutically useful GPX4 inhibitors may be achieved by the identification of new electrophilic chemotypes and mechanisms of action that do not suffer these shortcomings. Here, we report our discovery that nitrile oxide electrophiles, and a set of remarkable chemical transformations that generates them in cells from masked precursors, provide an effective strategy for selective targeting of GPX4. Our results, which include structural insights, target engagement assays, and diverse GPX4-inhibitor tool compounds, provide critical insights that may galvanize development of therapeutic agents for exploring the efficacy and safety of inhibiting the currently-undruggable GPX4. Our discovery that nitrile oxide electrophiles engage in highly selective cellular interactions and are bioavailable in their masked forms may also be valuable in the development of covalent inhibitors of other challenging targets.