Abstract The human brain generates a rich repertoire of spatio-temporal activity patterns, which support a wide variety of motor and cognitive functions. These patterns of activity change with age in a multi-factorial manner. One of these factors is the variations in the brain’s connectomics that occurs along the lifespan. However, the precise relationship between high-order functional interactions and connnectomics, as well as their variations with age are largely unknown, in part due to the absence of mechanistic models that can efficiently map brain connnectomics to functional connectivity in aging. To investigate this issue, we have built a neurobiologically-realistic whole-brain computational model using both anatomical and functional MRI data from 161 participants ranging from 10 to 80 years old. We show that the age differences in high-order functional interactions can be largely explained by variations in the connectome. Based on this finding, we propose a simple neurodegeneration model that is representative of normal physiological aging. As such, when applied to connectomes of young participant it reproduces the age-variations that occur in the high-order structure of the functional data. Overall, these results begin to disentangle the mechanisms by which structural changes in the connectome lead to functional differences in the ageing brain. Our model can also serve as a starting point for modelling more complex forms of pathological ageing or cognitive deficits. Author summary Modern neuroimaging techniques allow us to study how the human brain’s anatomical architecture (a.k.a. structural connectome) changes under different conditions or interventions. Recently, using functional neuroimaging data, we have shown that complex patterns of interactions between brain areas change along the lifespan, exhibiting increased redundant interactions in the older population. However, the mechanisms that underlie these functional differences are still unclear. Here, we extended this work and hypothesized that the variations of functional patterns can be explained by the dynamics of the brain’s anatomical networks, which are known to degenerate as we age. To test this hypothesis, we implemented a whole-brain model of neuronal activity, where different brain regions are anatomically wired using real connectomes from 161 participants with ages ranging from 10 to 80 years old. Analyzing different functional aspects of brain activity when varying the empirical connectomes, we show that the increased redundancy found in the older group can indeed be explained by precise rules affecting anatomical connectivity, thus emphasizing the critical role that the brain connectome plays for shaping complex functional interactions and the efficiency in the global communication of the human brain.

Brain interdependencies can be studied either from a structural/anatomical perspective ("structural connectivity", SC) or by considering statistical interdependencies ("functional connectivity", FC). Interestingly, while SC is typically pairwise (white-matter fibers start in a certain region and arrive at another), FC is not; however, most FC analyses focus only on pairwise statistics and neglect high-order interactions. A promising tool to study high-order interdependencies is the recently proposed O-Information, which can quantify the intrinsic statistical synergy and redundancy in groups of three or more interacting variables. In this paper we used the O-Information to investigate how high-order statistical interdependencies are affected by age. For this, we analised functional magnetic resonance imaging (fMRI) data at rest obtained from 164 healthy participants, ranging from 10 to 80 years old. Our results show that older subjects (age ranging from 60 to 80 years) exhibit a higher predominance of redundant dependencies than younger subjects; moreover, this effect seems to be pervasive, taking place at all interaction orders. Additionally, we found that these effects are highly heterogeneous across brain regions, and suggest the existence of a "redundancy core" formed by the prefrontal and motor cortices, thus involving functions such as working memory, executive and motor functions. Our methodology to assess high-order interdependencies in fMRI data has unlimited applications. The code to calculate these metrics is freely available.

Abstract Low-intensity transcranial ultrasound stimulation (TUS) is a non-invasive technique that safely alters neural activity, reaching deep brain areas with good spatial accuracy. We investigated the effects of TUS at the level of macaque using a recent metric, the synergy minus redundancy rank gradient, that quantifies different kinds of causal neural information processing. We analyzed this high-order quantity on the fMRI data after TUS in two targets: the supplementary motor area (SMA-TUS) and the frontal polar cortex (FPC-TUS). The TUS produced specific changes at the limbic network at FPC-TUS and the motor network at SMA-TUS and altered, in both targets, the sensorimotor, temporal, and frontal networks, consistent across macaques. Moreover, there was a reduction in the structural and functional coupling after both stimulations. Finally, the TUS changed the intrinsic high-order network topology, decreasing the modular organization of the redundancy at SMA-TUS and increasing the synergistic integration at FPC-TUS.

Abstract Low-intensity transcranial ultrasound stimulation (TUS) is a non-invasive technique that safely alters neural activity, reaching deep brain areas with good spatial accuracy. We investigated the effects of TUS in macaques using a recent metric, the synergy minus redundancy rank gradient, that quantifies different kinds of neural information processing. We analyzed this high-order quantity on the fMRI data after TUS in two targets: the supplementary motor area (SMA-TUS) and the frontal polar cortex (FPC-TUS). The TUS produced specific changes at the limbic network at FPC-TUS and the motor network at SMA-TUS and altered the sensorimotor, temporal, and frontal networks in both targets, mostly consistent across macaques. Moreover, there was a reduction in the structural and functional coupling after both stimulations. Finally, the TUS changed the intrinsic high-order network topology, decreasing the modular organization of the redundancy at SMA-TUS and increasing the synergistic integration at FPC-TUS.

Abstract Low-frequency transcranial ultrasound stimulation (TUS) allows to alter brain functioning with a high spatial resolution and to reach deep targets. However, the time-course of TUS effects remains largely unknown. We applied TUS on three brain targets for three different monkeys: the anterior medial prefrontal cortex, the supplementary motor area and the perigenual anterior cingulate cortex. For each, one resting-state fMRI was acquired between 30 and 150 min after TUS as well as one without stimulation (control). We captured seed-based brain connectivity changes dynamically and on an individual basis. We also assessed between individuals and between targets homogeneity and brain features that predicted TUS changes. We found that TUS prompts heterogenous functional connectivity alterations yet retain certain consistent changes; we identified 6 time-courses of changes including transient and long duration alterations; with a notable degree of accuracy we found that brain alterations could partially be predicted. Altogether, our results highlight that TUS induces heterogeneous functional connectivity alterations. On a more technical point, we also emphasize the need to consider brain changes over-time rather than just observed during a snapshot; to consider inter-individual variability since changes could be highly different from one individual to another.