Abstract Aneuploidy is a ubiquitous feature of human tumors, but the acquisition of aneuploidy is typically detrimental to cellular fitness. To investigate how aneuploidy could contribute to tumor growth, we triggered periods of chromosomal instability (CIN) in human cells and then exposed them to a variety of different culture environments. While chromosomal instability was universally detrimental under normal growth conditions, we discovered that transient CIN reproducibly accelerated the ability of cells to adapt and thrive in the presence of anti-cancer therapeutic agents. Single-cell sequencing revealed that these drug-resistant populations recurrently developed specific whole-chromosome gains and losses. We independently derived one aneuploidy that was frequently recovered in cells exposed to paclitaxel, and we found that this chromosome loss event was sufficient to decrease paclitaxel sensitivity. Finally, we demonstrated that intrinsic levels of CIN correlate with poor responses to a variety of systemic therapies in a collection of patient-derived xenografts. In total, our results show that while chromosomal instability generally antagonizes cell fitness, it also provides phenotypic plasticity to cancer cells that can allow them to adapt to diverse stressful environments. Moreover, our findings suggest that aneuploidy may function as an under-explored cause of therapy failure in human tumors.

Most human tumors display chromosome-scale copy number alterations, and high levels of aneuploidy are frequently associated with advanced disease and poor patient prognosis. To examine the relationship between aneuploidy and cancer progression, we generated and analyzed a series of congenic human cell lines that harbor single extra chromosomes. We find that different aneuploidies can have distinct effects on invasive behavior: across 13 different cell lines, 12 trisomies suppressed invasiveness or were largely neutral, while a single trisomy increased metastatic behavior by triggering a partial epithelial-mesenchymal transition. In contrast, chromosomal instability, which can lead to the development of aneuploidy, uniformly suppressed cellular invasion. By analyzing genomic copy number and survival data from 10,133 cancer patients, we demonstrate that specific aneuploidies are associated with distinct clinical outcomes, and the acquisition of certain aneuploidies is in fact linked with a favorable prognosis. Thus, aneuploidy is not a uniform driver of malignancy, and different chromosome copy number changes can uniquely influence tumor progression. At the same time, the gain of a single chromosome is capable of inducing a profound cell state transition, underscoring how genomic plasticity can engender phenotypic plasticity and lead to the acquisition of enhanced metastatic properties.