Direct reprogramming of somatic cells into induced pluripotent stem cells (iPSCs) provides a unique opportunity to derive patient-specific stem cells with potential applications in tissue replacement therapies and without the ethical concerns of human embryonic stem cells (hESCs). However, cellular senescence, which contributes to aging and restricted longevity, has been described as a barrier to the derivation of iPSCs. Here we demonstrate, using an optimized protocol, that cellular senescence is not a limit to reprogramming and that age-related cellular physiology is reversible. Thus, we show that our iPSCs generated from senescent and centenarian cells have reset telomere size, gene expression profiles, oxidative stress, and mitochondrial metabolism, and are indistinguishable from hESCs. Finally, we show that senescent and centenarian-derived pluripotent stem cells are able to redifferentiate into fully rejuvenated cells. These results provide new insights into iPSC technology and pave the way for regenerative medicine for aged patients.

Recent advances in cell reprogramming showed that OSKM induction is able to improve cell physiology in vitro and in vivo. Here, we show that a single short reprogramming induction is sufficient to prevent musculoskeletal functions deterioration of mice, when applied in early life. In addition, in old age, treated mice have improved tissue structures in kidney, spleen, skin, and lung, with an increased lifespan of 15% associated with organ-specific differential age-related DNA methylation signatures rejuvenated by the treatment. Altogether, our results indicate that a single short reprogramming early in life might initiate and propagate an epigenetically related mechanism to promote a healthy lifespan.

Abstract Forced and maintained expression of four transcription factors OCT4, SOX2, KLF4 and c-MYC (OSKM), can reprogram somatic cells into induced Pluripotent Stem Cells (iPSCs) and a limited OSKM induction is able to rejuvenate the cell physiology without changing the cell identity. We therefore sought to determine if a burst of OSKM might improve tissue fitness and delay age-related pathologies in a whole animal. For this, we used a sensitive model of heterozygous premature aging mice carrying just one mutated Lamin A allele producing progerin. We briefly treated two months-young heterozygotes mice with OSKM and monitored their natural age-related deterioration by various health parameters. Surprisingly, a single two and a half weeks reprogramming was sufficient to improve body composition and functional capacities, over the entire lifespan. Mice treated early in life had improved tissue structures in bone, lung, spleen, kidney and skin, with an increased lifespan of 15%, associated to a differential DNA methylation signature. Altogether, our results indicate that a single short reprogramming early in life might initiate and propagate an epigenetically related rejuvenated cell physiology, to promote a healthy lifespan. One Sentence summary A single short reprogramming early in life rejuvenates cell physiology, improves body composition, tissue fitness and increases lifespan in elderly.

Aging is the single largest risk factor for most chronic diseases, and thus possesses large socioeconomic interest to continuously aging societies. Consequently, the field of aging research is expanding alongside a growing focus from the industry and investors in aging research. This year's 8th Annual Aging Research and Drug Discovery (ARDD) meeting was organized as a hybrid meeting from August 30th to September 3rd 2021 with more than 130 attendees participating on-site at the Ceremonial Hall at University of Copenhagen, Denmark, and 1800 engaging online. The conference comprised of presentations from 75 speakers focusing on new research in topics including mechanisms of aging and how these can be modulated as well as the use of AI and new standards of practices within aging research. This year, a longevity workshop was included to build stronger connections with the clinical community.

Abstract Senescence and epigenetic alterations are two important hallmarks of cellular aging. During aging, cells subjected to stress undergo many cycles of damage and repair before finally entering either apoptosis or senescence, a permanent state of cell cycle arrest. The first biomarkers of senescence to be identified were increased ß‐galactosidase activity and induction of p16 INK4a . Another feature of senescent cells is the senescence‐associated secretory phenotype (SASP), a complex secretome containing more than 80 pro‐inflammatory factors including metalloproteinases, growth factors, chemokines and cytokines. The secretome is regulated through a dynamic process involving a self‐amplifying autocrine feedback loop and activation of the immune system. Senescent cells play positive and negative roles depending on the composition of their SASP and may participate in various processes including wound healing and tumour suppression, as well as cell regeneration, embryogenesis, tumorigenesis, inflammation and finally aging. The SASP is also a biomarker of age, biological aging and age‐related diseases. Recent advances in anti‐age research have shown that senescence can be now prevented or delayed by clearing the senescent cells or mitigating the effects of SASP factors, which can be achieved by a healthy lifestyle (exercise and diet), and senolytics and senomorphics, respectively. An alternative is tissue rejuvenation, which can be achieved by stimulating aged stem cells and reprogramming deprogrammed aged cells. These non‐clinical findings will open up new avenues of clinical research into the development of treatments capable of preventing or treating age‐related pathologies in humans.

Intrinsic and extrinsic factors, including lifestyle and sun exposure, can contribute to cell senescence, which impairs skin homeostasis, that may in turn lead to skin aging. Senescent cells have a specific secretome, called the senescence-associated secretory phenotype (SASP) that includes MMPs, CXCLs and S100A8/9. Reducing the SASP with senotherapeutics is a promising strategy to reduce skin aging. Here we evaluated the effect of a formula containing niacinamide and hyaluronic acid, which are known to limit senescence and skin aging. We conducted three different studies. (1) Ex vivo explants treated with the formula had more collagen and glycosaminoglycan. (2) In a clinical trial with forty-four women, two months of treatment improved fine lines, wrinkles, luminosity, smoothness, homogeneity, and plumpness. (3) In a third study on thirty women, we treated one arm for two months and took skin biopsies to study gene expression. 101 mRNAs and 13 miRNAs were differentially expressed. We observed a likely senomorphic effect, as there was a decrease in many SASP genes including MMP12 and CXCL9 and a significant downregulation of autocrine signaling genes: S100A8 and S100A9. These pharmaco-clinical results are the first to demonstrate the senomorphic properties of an effective anti-aging formula in skin.

Genomic integrity of human pluripotent stem cells (hPSCs) is essential for research and clinical applications. However, genetic abnormalities can accumulate during hPSC generation and routine culture and following gene editing. Their occurrence should be routinely monitored, but the current assays to assess hPSC genomic integrity are not fully suitable for suchregular screening. To address this issue, we first carried out a large meta-analysis of all hPSC genetic abnormalities reported in more than 100 publications and identified 738 recurrent genetic abnormalities (i.e., overlapping abnormalities found in at least five distinct scientific publications). We then developed a test based on the droplet digital PCR technology that can potentially detect 94.3% of these hPSC recurrent genetic abnormalities in DNA extracted from culture supernatant samples. This test can be used to routinely screen genomic integrity in hPSCs.

Abstract Age-related decline in intrinsic capacity (IC), defined as the sum of an individual’s physical and mental capacities, is a cornerstone for promoting healthy aging and longevity, as it emphasizes maximizing function throughout the aging process instead of merely treating diseases. However, accurate assessments of IC are resource-intensive, and the molecular and cellular basis of its decline are poorly understood. Herein, we used the INSPIRE-T cohort, consisting of 1,014 individuals aged 20 to 102, to construct the IC clock, a DNA methylation (DNAm)-based predictor of IC trained on the clinical evaluation of cognition, locomotion, psychological well-being, sensory abilities, and vitality. In the Framingham Heart Study, age-adjusted DNAm IC correlates with first- and second-generation epigenetic clocks, predicts all-cause mortality, and is strongly associated with changes in molecular and cellular immune and inflammatory biomarkers, functional and clinical endpoints, health risk factors, and diet.