THE concept of working memory is central to theories of human cognition because working memory is essential to such human skills as language comprehension and deductive reasoning1–4. Working memory is thought to be composed of two parts, a set of buffers that temporarily store information in either a phonological or visuospatial form, and a central executive responsible for various computations such as mental arithmetic5,6. Although most data on working memory come from behavioural studies of normal and brain-injured humans7, there is evidence about its physiological basis from invasive studies of monkeys8–10. Here we report positron emission tomography (PET) studies of regional cerebral blood flow in normal humans that reveal activation in right-hemisphere prefrontal, occipital, parietal and premotor cortices accompanying spatial working memory processes. These results begin to uncover the circuitry of a working memory system in humans.

Responses to pain and other stressors are regulated by interactions between multiple brain areas and neurochemical systems. We examined the influence of a common functional genetic polymorphism affecting the metabolism of catecholamines on the modulation of responses to sustained pain in humans. Individuals homozygous for the met158 allele of the catechol-O-methyltransferase (COMT) polymorphism (val158met) showed diminished regional mu-opioid system responses to pain compared with heterozygotes. These effects were accompanied by higher sensory and affective ratings of pain and a more negative internal affective state. Opposite effects were observed in val158 homozygotes. The COMT val158met polymorphism thus influences the human experience of pain and may underlie interindividual differences in the adaptation and responses to pain and other stressful stimuli.

Age-related decline in working memory figures prominently in theories of cognitive aging. However, the effects of aging on the neural substrate of working memory are largely unknown. Positron emission tomography (PET) was used to investigate verbal and spatial short-term storage (3 sec) in older and younger adults. Previous investigations with younger subjects performing these same tasks have revealed asymmetries in the lateral organization of verbal and spatial working memory. Using volume of interest (VOI) analyses that specifically compared activation at sites identified with working memory to their homologous twin in the opposite hemisphere, we show pronounced age differences in this organization, particularly in the frontal lobes: In younger adults, activation is predominantly left lateralized for verbal working memory, and right lateralized for spatial working memory, whereas older adults show a global pattern of anterior bilateral activation for both types of memory. Analyses of frontal subregions indicate that several underlying patterns contribute to global bilaterality in older adults: most notably, bilateral activation in areas associated with rehearsal, and paradoxical laterality in dorsolateral prefrontal sites (DLPFC; greater left activation for spatial and greater right activation for verbal). We consider several mechanisms that could account for these age differences including the possibility that bilateral activation reflects recruitment to compensate for neural decline.

Three experiments used position emission tomography (PET) to study the neural basis of human working memory. These studies ask whether different neural circuits underly verbal and spatial memory. In Experiment 1, subjects had to retain for 3 sec. either the names of four letters (verbal memory) or the positions of three dots (spatial memory). The PET results manifested a clear cut double dissociation, as the verbal task activated primarily left-hemisphere regions whereas the spatial task activated only right-hemisphere regions. In Experiment 2, the identical sequence of letters was presented in all conditions, and what varied was whether subjects had to remember the names of the letters (verbal memory) or their positions in the display (spatial memory). In the verbal task, activation was concentrated more in the left than the right hemisphere; in the spatial task, there was substantial activation in both hemispheres, though in key regions, there was more activation in the right than the left hemisphere. Experiment 3 studied only verbal memory, and showed that a continuous memory task activated the same regions as the discrete verbal task used in Experiment 1. Taken together, these results indicate that verbal and spatial working memory are implemented by different neural structures.

Abstract Multifactorial mechanisms underlying late-onset Alzheimer’s disease (LOAD) are poorly characterized from an integrative perspective. Here spatiotemporal alterations in brain amyloid-β deposition, metabolism, vascular, functional activity at rest, structural properties, cognitive integrity and peripheral proteins levels are characterized in relation to LOAD progression. We analyse over 7,700 brain images and tens of plasma and cerebrospinal fluid biomarkers from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). Through a multifactorial data-driven analysis, we obtain dynamic LOAD–abnormality indices for all biomarkers, and a tentative temporal ordering of disease progression. Imaging results suggest that intra-brain vascular dysregulation is an early pathological event during disease development. Cognitive decline is noticeable from initial LOAD stages, suggesting early memory deficit associated with the primary disease factors. High abnormality levels are also observed for specific proteins associated with the vascular system’s integrity. Although still subjected to the sensitivity of the algorithms and biomarkers employed, our results might contribute to the development of preventive therapeutic interventions.

The endogenous opioid system is involved in stress responses, in the regulation of the experience of pain, and in the action of analgesic opiate drugs. We examined the function of the opioid system and mu-opioid receptors in the brains of healthy human subjects undergoing sustained pain. Sustained pain induced the regional release of endogenous opioids interacting with mu-opioid receptors in a number of cortical and subcortical brain regions. The activation of the mu-opioid receptor system was associated with reductions in the sensory and affective ratings of the pain experience, with distinct neuroanatomical involvements. These data demonstrate the central role of the mu-opioid receptors and their endogenous ligands in the regulation of sensory and affective components of the pain experience.

Abstract Although amyloid imaging with PiB‐PET ([C‐11]Pittsburgh Compound‐B positron emission tomography), and now with F‐18‐labeled tracers, has produced remarkably consistent qualitative findings across a large number of centers, there has been considerable variability in the exact numbers reported as quantitative outcome measures of tracer retention. In some cases this is as trivial as the choice of units, in some cases it is scanner dependent, and of course, different tracers yield different numbers. Our working group was formed to standardize quantitative amyloid imaging measures by scaling the outcome of each particular analysis method or tracer to a 0 to 100 scale, anchored by young controls (≤45 years) and typical Alzheimer's disease patients. The units of this scale have been named “Centiloids.” Basically, we describe a “standard” method of analyzing PiB PET data and then a method for scaling any “nonstandard” method of PiB PET analysis (or any other tracer) to the Centiloid scale.

Reductions in pain ratings when administered a placebo with expected analgesic properties have been described and hypothesized to be mediated by the pain-suppressive endogenous opioid system. Using molecular imaging techniques, we directly examined the activity of the endogenous opioid system on μ-opioid receptors in humans in sustained pain with and without the administration of a placebo. Significant placebo-induced activation of μ-opioid receptor-mediated neurotransmission was observed in both higher-order and sub-cortical brain regions, which included the pregenual and subgenual rostral anterior cingulate, the dorsolateral prefrontal cortex, the insular cortex, and the nucleus accumbens. Regional activations were paralleled by lower ratings of pain intensity, reductions in its sensory and affective qualities, and in the negative emotional state of the volunteers. These data demonstrate that cognitive factors (e.g., expectation of pain relief) are capable of modulating physical and emotional states through the site-specific activation of μ-opioid receptor signaling in the human brain.

Current cognitive models of verbal working memory include two components a phonological store and a rehearsal mechanism that refreshes the contents of this store We present research using positron emission tomography (PET) to provide further evidence for this functional division In Experiment 1, subjects performed a variant of Sternberg's (1966) item recognition task Experiment 2 used a continuous memory task with control conditions designed to separate the brain regions underlying storage and rehearsal The results show that independent brain regions mediate storage and rehearsal In Experiment 3, a dual-task procedure supported the assumption that these memory tasks elicited a rehearsal strategy

We report an experiment that assesses the effect of variations in memory load on brain activations that mediate verbal working memory. The paradigm that forms the basis of this experiment is the "n-back" task in which subjects must decide for each letter in a series whether it matches the one presented n items back in the series. This task is of interest because it recruits processes involved in both the storage and manipulation of information in working memory. Variations in task difficulty were accomplished by varying the value of n. As n increased, subjects showed poorer behavioral performance as well as monotonically increasing magnitudes of brain activation in a large number of sites that together have been identified with verbal working-memory processes. By contrast, there was no reliable increase in activation in sites that are unrelated to working memory. These results validate the use of parametric manipulation of task variables in neuroimaging research, and they converge with the subtraction paradigm used most often in neuroimaging. In addition, the data support a model of working memory that includes both storage and executive processes that recruit a network of brain areas, all of which are involved in task performance.