Summ a r yImmune checkpoint inhibitors have improved clinical outcomes associated with numerous cancers, but high-grade, immune-related adverse events can occur, particularly with combination immunotherapy.We report the cases of two patients with melanoma in whom fatal myocarditis developed after treatment with ipilimumab and nivolumab.In both patients, there was development of myositis with rhabdomyolysis, early progressive and refractory cardiac electrical instability, and myocarditis with a robust presence of T-cell and macrophage infiltrates.Selective clonal T-cell populations infiltrating the myocardium were identical to those present in tumors and skeletal muscle.Pharmacovigilance studies show that myocarditis occurred in 0.27% of patients treated with a combination of ipilimumab and nivolumab, which suggests that our patients were having a rare, potentially fatal, T-cell-driven drug reaction.(Funded by Vanderbilt-Ingram Cancer Center Ambassadors and others.)I mmune checkpoint inhibitors have transformed the treatment of several cancers by releasing restrained antitumor immune responses. 13][4][5] Other adverse events associated with these agents include dermatitis, endocrinopathies, colitis, hepatitis, and pneumonitis, which are all thought to arise from aberrant activation of autoreactive T cells. 6,7These toxic effects are more frequent and severe when ipilimumab and nivolumab are used in combination. 4Here, we report two cases of lethal myocarditis accompanied by myositis in patients treated with a combination of nivolumab and ipilimumab.

Peeking at Pathogen Response Networks Networks controlling gene expression serve as key decision-making circuits in cells, but the regulatory networks that control dynamic and specific gene expression responses to stimuli are often not well understood. This is particularly true for immune dendritic cells (DCs), which respond to pathogens by mounting elaborate transcriptional responses, and are centrally involved in infectious diseases, autoimmunity, and vaccines. Amit et al. (p. 257 , published online 3 September) explored the transcriptional response of dendritic cells to specific classes of pathogens. The transcriptional subnetworks responsible for mammalian dendritic cell responses to different pathogens were identified, and the function of 100 regulators clarified.

ABSTRACT Here, we leveraged a large neoadjuvant PD-1 blockade trial in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) to search for correlates of response to immune checkpoint blockade (ICB) within T cell-rich tumors. We show that ICB response correlated with the clonal expansion of intratumoral CXCL13 + CH25H + IL-21 + PD-1 + CD4 T helper cells (CXCL13 + Th) and Granzyme K + PD-1 + effector-like CD8 T cells, whereas terminally exhausted CD39 hi TOX hi PD-1 hi CD8 T cells dominated in non-responders. Strikingly, most T cell receptor (TCR) clones that expanded post-treatment were found in pre-treatment biopsies. Notably, PD-1 + TCF-1 + progenitor-like CD8 T cells were present in tumors of responders and non-responders and shared clones mainly with effector-like cells in responders or terminally differentiated cells in non-responders, suggesting that local CD8 T cell differentiation occurs upon ICB. We found that these progenitor CD8 T cells interact with CXCL13 + Th cells within cellular triads around dendritic cells enriched in maturation and regulatory molecules, or “mregDC”. Receptor-ligand analysis revealed unique interactions within these triads that may promote the differentiation of progenitor CD8 T cells into effector-like cells upon ICB. These results suggest that discrete intratumoral niches that include mregDC and CXCL13 + Th cells control the differentiation of tumor-specific progenitor CD8 T cell clones in patients treated with ICB.