Major depression (MD) is a debilitating mental health condition with peak prevalence occurring early in life. Genome-wide examination of DNA methylation (DNAm) offers an attractive complement to studies of allelic risk given it can reflect the combined influence of genes and environment. The current study used monozygotic twins to identify differentially and variably methylated regions of the genome that distinguish twins with and without a lifetime history of early-onset MD. The sample included 150 Caucasian monozygotic twins between the ages of 15 and 20 (73% female; Mage = 17.52 SD = 1.28) who were assessed during a developmental stage characterized by relatively distinct neurophysiological changes. All twins were generally healthy and currently free of medications with psychotropic effects. DNAm was measured in peripheral blood cells using the Infinium Human BeadChip 450 K Array. MD associations with early-onset MD were detected at 760 differentially and variably methylated probes/regions that mapped to 428 genes. Genes and genomic regions involved neural circuitry formation, projection, functioning, and plasticity. Gene enrichment analyses implicated genes related to neuron structures and neurodevelopmental processes including cell-cell adhesion genes (e.g., PCDHA genes). Genes previously implicated in mood and psychiatric disorders as well as chronic stress (e.g., NRG3) also were identified. DNAm regions associated with early-onset MD were found to overlap genetic loci identified in the latest Psychiatric Genomics Consortium meta-analysis of depression. Understanding the time course of epigenetic influences during emerging adulthood may clarify developmental phases where changes in the DNA methylome may modulate individual differences in MD risk.

Genomic copy number variants (CNVs) have been strongly implicated in the etiology of schizophrenia (SCZ). However, apart from a small number of risk variants, elucidation of the CNV contribution to risk has been difficult due to the rarity of risk alleles, all occurring in less than 1% of cases. We sought to address this obstacle through a collaborative effort in which we applied a centralized analysis pipeline to a SCZ cohort of 21,094 cases and 20,227 controls. We observed a global enrichment of CNV burden in cases (OR=1.11, P=5.7e-15), which persisted after excluding loci implicated in previous studies (OR=1.07, P=1.7e-6). CNV burden is also enriched for genes associated with synaptic function (OR = 1.68, P = 2.8e-11) and neurobehavioral phenotypes in mouse (OR = 1.18, P= 7.3e-5). We identified genome-wide significant support for eight loci, including 1q21.1, 2p16.3 (NRXN1), 3q29, 7q11.2, 15q13.3, distal 16p11.2, proximal 16p11.2 and 22q11.2. We find support at a suggestive level for nine additional candidate susceptibility and protective loci, which consist predominantly of CNVs mediated by non-allelic homologous recombination (NAHR).

Schizophrenia (SCZ) and bipolar disorder (BD) are highly heritable disorders that share a significant proportion of common risk variation. Understanding the genetic factors underlying the specific symptoms of these disorders will be crucial for improving diagnosis, intervention and treatment. In case-control data consisting of 53,555 cases (20,129 BD, 33,426 SCZ) and 54,065 controls, we identified 114 genome-wide significant loci (GWS) when comparing all cases to controls, of which 41 represented novel findings. Two genome-wide significant loci were identified when comparing SCZ to BD and a third was found when directly incorporating functional information. Regional joint association identified a genomic region of overlapping association in BD and SCZ with disease-independent causal variants indicating a fourth region contributing to differences between these disorders. Regional SNP-heritability analyses demonstrated that the estimated heritability of BD based on the SCZ GWS regions was significantly higher than that based on the average genomic region (91 regions, p = 1.2x10-6) while the inverse was not significant (19 regions, p=0.89). Using our BD and SCZ GWAS we calculated polygenic risk scores and identified several significant correlations with: 1) SCZ subphenotypes: negative symptoms (SCZ, p=3.6x10-6) and manic symptoms (BD, p=2x10-5), 2) BD subphenotypes: psychotic features (SCZ p=1.2x10-10, BD p=5.3x10-5) and age of onset (SCZ p=7.9x10-4). Finally, we show that psychotic features in BD has significant SNP-heritability (h2snp=0.15, SE=0.06), and a significant genetic correlation with SCZ (rg=0.34) in addition there is a significant sign test result between SCZ GWAS and a GWAS of BD cases contrasting those with and without psychotic features (p=0.0038, one-side binomial test). For the first time, we have identified specific loci pointing to a potential role of 4 genes (DARS2, ARFGEF2, DCAKD and GATAD2A) that distinguish between BD and SCZ, providing an opportunity to understand the biology contributing to clinical differences of these disorders. Our results provide the best evidence so far of genomic components distinguishing between BD and SCZ that contribute directly to specific symptom dimensions.

Major depression (MD) is a debilitating mental health condition with peak prevalence occurring early in life. Genome-wide examination of DNA methylation (DNAm) offers an attractive complement to studies of allelic risk given it can reflect the combined influence of genes and environment. The current study used a co-twin control design to identify differentially and variably methylated regions of the genome that distinguish monozygotic (MZ) twins with and without a lifetime history of early-onset MD. The sample included 150 Caucasian monozygotic twins (73% female; Mage=17.52 SD=1.28) assessed during a developmental stage characterized by relatively distinct neurophysiological changes. All twins were generally healthy and currently free of medications with psychotropic effects. DNAm was measured in peripheral blood cells using the Infinium Human BeadChip 450K Array. MD associations were detected at 760 differentially and variably methylated probes/regions that mapped to 428 genes. Gene enrichment analyses implicated genes related to neuron structures and neurodevelopmental processes including cell-cell adhesion genes (e.g., CDHs, PCDHAs, PCDHA1C/2C). Genes previously implicated in mood and psychiatric disorders as well as chronic stress (e.g., HDAC4, NRG1) also were identified. Results indicated an association between early-onset MD and many genes and genomic regions involved in neural circuitry formation, projection, functioning, and plasticity. DNAm regions associated with MD where found to overlap genetic loci observed in the latest Psychiatric Genomics Consortium meta-analysis of depression. Understanding the time course of epigenetic influences during emerging adulthood may clarify developmental phases where genes modulate individual differences in MD risk.

Genome-wide association studies on alcohol dependence, by themselves, have yet to account for the estimated heritability of the disorder and provide incomplete mechanistic understanding of this complex trait. Integrating brain ethanol-responsive gene expression networks from model organisms with human genetic data on alcohol dependence could aid in identifying dependence-associated genes and functional networks in which they are involved. This study used a modification of the Edge-Weighted Dense Module Searching for genome-wide association studies (EW-dmGWAS) approach to co-analyze whole-genome gene expression data from ethanol-exposed mouse brain tissue, human protein-protein interaction databases and alcohol dependence-related genome-wide association studies. Results revealed novel ethanol-regulated and alcohol dependence-associated gene networks in prefrontal cortex, nucleus accumbens, and ventral tegmental area. Three of these networks were overrepresented with genome-wide association signals from an independent dataset. These networks were significantly overrepresented for gene ontology categories involving several mechanisms, including actin filament-based activity, transcript regulation, Wnt and Syndecan-mediated signaling, and ubiquitination. Together, these studies provide novel insight for brain mechanisms contributing to alcohol dependence.

Background: DNA methylation is highly sensitive to in utero perturbations and has an established role in both embryonic development and regulation of gene expression. The fetal genetic component has been previously shown to contribute significantly to the timing of birth, yet little is known about the identity and behavior of individual genes. Objectives: The aim of this study was to test the extent genome-wide DNA methylation levels in umbilical cord blood were associated with gestational age at birth (GA). Findings were validated in an independent sample and evidence for the regulation of gene expression was evaluated for cis gene relationships in matched specimens. Results: Genome-wide DNA methylation, measured by the Illumina Infinium Human Methylation 450K BeadChip, was associated with GA for 2,372 CpG probes (5% false discovery rate) in both the Pregnancy, Race, Environment, Genes (PREG - Virginia Commonwealth University) and Newborn Epigenetic Study (NEST - Duke University) cohorts. Significant probes mapped to 1,640 characterized genes and an association with nearby gene expression measures obtained by the Affymetrix HG-133A microarray was found for 11 genes. Differentially methylated positions were enriched for actively transcribed and enhancer chromatin states, were predominately located outside of CpG islands, and mapped to genes enriched for inflammation and innate immunity ontologies. In both PREG and NEST, the first principal component derived from these probes explained approximately one-half (58.1% and 47.8%, respectively) of the variation in GA. This assessment provides a strong evidence to support the importance of DNAm change throughout the gestational time period. Conclusions: These results converge on support for the role of variation in DNAm measures as an important genetic regulatory mechanism contributing to inter-individual differences in gestational age at birth. In particular, the pathways described are consistent with the well-known hypothesis of pathogen detection and response by the immune system to elicit premature labor as a consequence of unscheduled inflammation.

Progressive increases in ethanol consumption is a hallmark of alcohol use disorder (AUD). Persistent changes in brain gene expression are hypothesized to underlie the altered neural signaling producing abusive consumption in AUD. To identify brain regional gene expression networks contributing to progressive ethanol consumption, we performed microarray and scale-free network analysis of expression responses in a C57BL/6J mouse model utilizing chronic intermittent ethanol by vapor chamber (CIE) in combination with limited access oral ethanol consumption. This model has previously been shown to produce long-lasting increased ethanol consumption, particularly when combining oral ethanol access with repeated cycles of intermittent vapor exposure. The interaction of CIE and oral consumption was studied by expression profiling and network analysis in medial prefrontal cortex, nucleus accumbens, hippocampus, bed nucleus of the stria terminalis, and central nucleus of the amygdala. Brain region expression networks were analyzed for ethanol-responsive gene expression, correlation with ethanol consumption and functional content using extensive bioinformatics studies. In all brain-regions studied the largest number of changes in gene expression were seen when comparing ethanol naïve mice to those exposed to CIE and drinking. In the prefrontal cortex, however, unique patterns of gene expression were seen compared to other brain-regions. Network analysis identified modules of co-expressed genes in all brain regions. The prefrontal cortex and nucleus accumbens showed the greatest number of modules with significant correlation to drinking behavior. Across brain-regions, however, many modules with strong correlations to drinking, both baseline intake and amount consumed after CIE, showed functional enrichment for synaptic transmission and synaptic plasticity.