There is considerable heterogeneity in immunological parameters between individuals, but its sources are largely unknown. To assess the relative contribution of heritable versus non-heritable factors, we have performed a systems-level analysis of 210 healthy twins between 8 and 82 years of age. We measured 204 different parameters, including cell population frequencies, cytokine responses, and serum proteins, and found that 77% of these are dominated (>50% of variance) and 58% almost completely determined (>80% of variance) by non-heritable influences. In addition, some of these parameters become more variable with age, suggesting the cumulative influence of environmental exposure. Similarly, the serological responses to seasonal influenza vaccination are also determined largely by non-heritable factors, likely due to repeated exposure to different strains. Lastly, in MZ twins discordant for cytomegalovirus infection, more than half of all parameters are affected. These results highlight the largely reactive and adaptive nature of the immune system in healthy individuals.

Significance There are marked differences between the sexes in their immune response to infections and vaccination, with females often having significantly higher responses. However, the mechanisms underlying these differences are largely not understood. Using a systems immunology approach, we have identified a cluster of genes involved in lipid metabolism and likely modulated by testosterone that correlates with the higher antibody-neutralizing response to influenza vaccination observed in females. Moreover, males with the highest testosterone levels and expression of related gene signatures exhibited the lowest antibody responses to influenza vaccination. This study generates a number of hypotheses on the sex differences observed in the human immune system and their relationship to mechanisms involved in the antibody response to vaccination.

Both genetics and environment contribute to human NK cell diversity.

In the last 3 decades, herpes simplex virus type 2 (HSV-2) infection seroprevalence and neonatal herpes have increased substantially. An effective vaccine for the prevention of genital herpes could help control this epidemic.To evaluate the efficacy of a vaccine for prevention of HSV-2 infection.Two randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trials of a recombinant subunit vaccine containing 30 microg each of 2 major HSV-2 surface glycoproteins (gB2 and gD2) against which neutralizing antibodies are directed, administered at months 0, 1, and 6. Control subjects were given a citrate buffer vehicle. Participants were followed up for 1 year after the third immunization.We enrolled 2393 persons from December 10, 1993, to April 4, 1995, who were HSV-2 and human immunodeficiency virus seronegative. One trial with 18 centers enrolled 531 HSV-2-seronegative partners of HSV-2-infected persons; the other, with 22 centers, enrolled 1862 persons attending sexually transmitted disease clinics. A total of 2268 (94.8%) met inclusion criteria and were included in the analysis with 1135 randomized to placebo and 2012 to vaccine.Time to acquisition of HSV-2 infection, defined by seroconversion or isolation of HSV-2 in culture during the study period by randomization group.Time-to-event curves indicated a 50% lower acquisition rate among vaccine vs placebo recipients during the initial 5 months of the trial; however, overall vaccine efficacy was 9% (95% confidence interval, -29% to 36%). Acquisition rates of HSV-2 were 4.6 and 4.2 per 100 patient-years in the placebo and vaccine recipients, respectively (P =.58). Follow-up of vaccine recipients acquiring HSV-2 infection showed vaccination had no significant influence on duration of clinical first genital HSV-2 episodes (vaccine, median of 7.1 days; placebo, 6.5 days; P>.10) or subsequent frequency of reactivation (median monthly recurrence rate with vaccine, 0.2; with placebo, 0.3; P>.10). The vaccine induced high levels of HSV-2-specific neutralizing antibodies in vaccinated persons who did and did not develop genital herpes.Efficient and sustained protection from sexual acquisition of HSV-2 infection will require more than high titers of specific neutralizing antibodies. Protection against sexually transmitted viruses involving exposure over a prolonged period will require a higher degree of vaccine efficacy than that achieved in this study.

Immune responses generally decline with age. However, the dynamics of this process at the individual level have not been characterized, hindering quantification of an individual's immune age. Here, we use multiple 'omics' technologies to capture population- and individual-level changes in the human immune system of 135 healthy adult individuals of different ages sampled longitudinally over a nine-year period. We observed high inter-individual variability in the rates of change of cellular frequencies that was dictated by their baseline values, allowing identification of steady-state levels toward which a cell subset converged and the ordered convergence of multiple cell subsets toward an older adult homeostasis. These data form a high-dimensional trajectory of immune aging (IMM-AGE) that describes a person's immune status better than chronological age. We show that the IMM-AGE score predicted all-cause mortality beyond well-established risk factors in the Framingham Heart Study, establishing its potential use in clinics for identification of patients at risk.

Differential expression of inflammasome gene modules and inflammasome-activating metabolites correlates with interleukin-1β expression, hypertension, arterial stiffness and longevity in older individuals. Low-grade, chronic inflammation has been associated with many diseases of aging, but the mechanisms responsible for producing this inflammation remain unclear. Inflammasomes can drive chronic inflammation in the context of an infectious disease or cellular stress, and they trigger the maturation of interleukin-1β (IL-1β). Here we find that the expression of specific inflammasome gene modules stratifies older individuals into two extremes: those with constitutive expression of IL-1β, nucleotide metabolism dysfunction, elevated oxidative stress, high rates of hypertension and arterial stiffness; and those without constitutive expression of IL-1β, who lack these characteristics. Adenine and N4-acetylcytidine, nucleotide-derived metabolites that are detectable in the blood of the former group, prime and activate the NLRC4 inflammasome, induce the production of IL-1β, activate platelets and neutrophils and elevate blood pressure in mice. In individuals over 85 years of age, the elevated expression of inflammasome gene modules was associated with all-cause mortality. Thus, targeting inflammasome components may ameliorate chronic inflammation and various other age-associated conditions.

High-throughput sequencing suggests age-related differences in the changes in the human antibody repertoire after influenza vaccination.

The patterns of cellular immune responses induced by live attenuated influenza vaccine (LAIV) versus those of the trivalent inactivated influenza vaccine (TIV) have not been studied extensively, especially in children. The goals of this study were to evaluate the effects of TIV and LAIV immunization on cellular immunity to live influenza A virus in children and adults and to explore factors associated with variations in responses to influenza vaccines among individuals. A gamma interferon (IFN-gamma) flow cytometry assay was used to measure IFN-gamma-producing (IFN-gamma+) NK and T cells in peripheral blood mononuclear cell cultures stimulated with a live influenza A virus strain before and after LAIV or TIV immunization of children and adults. The mean percentages of influenza A virus-specific IFN-gamma+ CD4 and CD8 T cells increased significantly after LAIV, but not TIV, immunization in children aged 5 to 9 years. No increases in the mean levels of influenza A virus-reactive IFN-gamma+ T cells and NK cells were observed in adults given LAIV or TIV. TIV induced a significant increase in influenza A virus-reactive T cells in 6-month- to 4-year-old children; LAIV was not evaluated in this age group. The postvaccination changes (n-fold) in the percentages of influenza A virus-reactive IFN-gamma+ T and NK cells in adults were highly variable and correlated inversely with the prevaccination percentages, in particular with that of the CD56(dim) NK cell subset. In conclusion, our findings identify age, type of vaccine, and prevaccination levels of immune reactivity to influenza A virus as factors significantly associated with the magnitude of cellular immune responses to influenza vaccines.

While many diseases of aging have been linked to the immunological system, immune metrics capable of identifying the most at-risk individuals are lacking. From the blood immunome of 1,001 individuals aged 8–96 years, we developed a deep-learning method based on patterns of systemic age-related inflammation. The resulting inflammatory clock of aging (iAge) tracked with multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging, and is also associated with exceptional longevity in centenarians. The strongest contributor to iAge was the chemokine CXCL9, which was involved in cardiac aging, adverse cardiac remodeling and poor vascular function. Furthermore, aging endothelial cells in human and mice show loss of function, cellular senescence and hallmark phenotypes of arterial stiffness, all of which are reversed by silencing CXCL9. In conclusion, we identify a key role of CXCL9 in age-related chronic inflammation and derive a metric for multimorbidity that can be utilized for the early detection of age-related clinical phenotypes. From the blood immunome of 1,001 individuals aged 8–96 years, the authors used deep learning to develop an inflammatory clock of aging (iAge) that tracks with multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging, and is also associated with exceptional longevity in centenarians. The main contributor to iAge is the chemokine CXCL9, which is shown to control endothelial cell senescence and function.

Cytomegalovirus infection of young adult humans and mice enhances immune responses to influenza.