RK
Ralf Kuja‐Halkola
Author with expertise in Autism Spectrum Disorders
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
13
(62% Open Access)
Cited by:
2,189
h-index:
50
/
i10-index:
146
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

The Familial Risk of Autism

Sven Sandin et al.May 3, 2014

Importance

 Autism spectrum disorder (ASD) aggregates in families, but the individual risk and to what extent this is caused by genetic factors or shared or nonshared environmental factors remains unresolved. 

Objective

 To provide estimates of familial aggregation and heritability of ASD. 

Design, Setting, and Participants

 A population-based cohort including 2 049 973 Swedish children born 1982 through 2006. We identified 37 570 twin pairs, 2 642 064 full sibling pairs, 432 281 maternal and 445 531 paternal half sibling pairs, and 5 799 875 cousin pairs. Diagnoses of ASD to December 31, 2009 were ascertained. 

Main Outcomes and Measures

 The relative recurrence risk (RRR) measures familial aggregation of disease. The RRR is the relative risk of autism in a participant with a sibling or cousin who has the diagnosis (exposed) compared with the risk in a participant with no diagnosed family member (unexposed). We calculated RRR for both ASD and autistic disorder adjusting for age, birth year, sex, parental psychiatric history, and parental age. We estimated how much of the probability of developing ASD can be related to genetic (additive and dominant) and environmental (shared and nonshared) factors. 

Results

 In the sample, 14 516 children were diagnosed with ASD, of whom 5689 had autistic disorder. The RRR and rate per 100 000 person-years for ASD among monozygotic twins was estimated to be 153.0 (95% CI, 56.7-412.8; rate, 6274 for exposed vs 27 for unexposed ); for dizygotic twins, 8.2 (95% CI, 3.7-18.1; rate, 805 for exposed vs 55 for unexposed); for full siblings, 10.3 (95% CI, 9.4-11.3; rate, 829 for exposed vs 49 for unexposed); for maternal half siblings, 3.3 (95% CI, 2.6-4.2; rate, 492 for exposed vs 94 for unexposed); for paternal half siblings, 2.9 (95% CI, 2.2-3.7; rate, 371 for exposed vs 85 for unexposed); and for cousins, 2.0 (95% CI, 1.8-2.2; rate, 155 for exposed vs 49 for unexposed). The RRR pattern was similar for autistic disorder but of slightly higher magnitude. We found support for a disease etiology including only additive genetic and nonshared environmental effects. The ASD heritability was estimated to be 0.50 (95% CI, 0.45-0.56) and the autistic disorder heritability was estimated to 0.54 (95% CI, 0.44-0.64). 

Conclusions and Relevance

 Among children born in Sweden, the individual risk of ASD and autistic disorder increased with increasing genetic relatedness. Heritability of ASD and autistic disorder were estimated to be approximately 50%. These findings may inform the counseling of families with affected children.
0
Citation914
0
Save
0

Sibling Comparison Designs

Thomas Frisell et al.Jul 10, 2012
Twins, full siblings, and half-siblings are increasingly used as comparison groups in matched cohort and matched case-control studies. The “within-pair” estimates acquired through these comparisons are free from confounding from all factors that are shared by the siblings. This has made sibling comparisons popular in studying associations thought likely to suffer confounding from socioeconomic or genetic factors. Despite the wide application of these designs in epidemiology, they have received little scrutiny from a statistical or methodological standpoint. In this paper we show, analytically and through a series of simulations, that the standard interpretation of the models is subject to several limitations that are rarely acknowledged. Although within-pair estimates will not be confounded by factors shared by the siblings, such estimates are more severely biased by non-shared confounders than the unpaired estimate. If siblings are less similar with regard to confounders than to the exposure under study, the within-pair estimate will always be more biased than the ordinary unpaired estimate. Attenuation of associations due to random measurement error in exposure will also be higher in the within-pair estimate, leading within-pair associations to be weaker than corresponding unpaired associations, even in the absence of confounding. Implications for the interpretation of sibling comparison results are discussed.
0
Citation456
0
Save
0

Paternal Age at Childbearing and Offspring Psychiatric and Academic Morbidity

Brian D’Onofrio et al.Feb 27, 2014

Importance

 Advancing paternal age is associated with increased genetic mutations during spermatogenesis, which research suggests may cause psychiatric morbidity in the offspring. The effects of advancing paternal age at childbearing on offspring morbidity remain unclear, however, because of inconsistent epidemiologic findings and the inability of previous studies to rigorously rule out confounding factors. 

Objective

 To examine the associations between advancing paternal age at childbearing and numerous indexes of offspring morbidity. 

Design, Setting, and Participants

 We performed a population-based cohort study of all individuals born in Sweden in 1973-2001 (N = 2 615 081), with subsets of the data used to predict childhood or adolescent morbidity. We estimated the risk of psychiatric and academic morbidity associated with advancing paternal age using several quasi-experimental designs, including the comparison of differentially exposed siblings, cousins, and first-born cousins. 

Exposure

 Paternal age at childbearing. 

Main Outcomes and Measures

 Psychiatric (autism, attention-deficit/hyperactivity disorder, psychosis, bipolar disorder, suicide attempt, and substance use problem) and academic (failing grades and low educational attainment) morbidity. 

Results

 In the study population, advancing paternal age was associated with increased risk of some psychiatric disorders (eg, autism, psychosis, and bipolar disorders) but decreased risk of the other indexes of morbidity. In contrast, the sibling-comparison analyses indicated that advancing paternal age had a dose-response relationship with every index of morbidity, with the magnitude of the associations being as large or larger than the estimates in the entire population. Compared with offspring born to fathers 20 to 24 years old, offspring of fathers 45 years and older were at heightened risk of autism (hazard ratio [HR] = 3.45; 95% CI, 1.62-7.33), attention-deficit/hyperactivity disorder (HR = 13.13; 95% CI, 6.85-25.16), psychosis (HR = 2.07; 95% CI, 1.35-3.20), bipolar disorder (HR = 24.70; 95% CI, 12.12-50.31), suicide attempts (HR = 2.72; 95% CI, 2.08-3.56), substance use problems (HR = 2.44; 95% CI, 1.98-2.99), failing a grade (odds ratio [OR] = 1.59; 95% CI, 1.37-1.85), and low educational attainment (OR = 1.70; 95% CI, 1.50-1.93) in within-sibling comparisons. Additional analyses using several quasi-experimental designs obtained commensurate results, further strengthening the internal and external validity of the findings. 

Conclusions and Relevance

 Advancing paternal age is associated with increased risk of psychiatric and academic morbidity, with the magnitude of the risks being as large or larger than previous estimates. These findings are consistent with the hypothesis that new genetic mutations that occur during spermatogenesis are causally related to offspring morbidity.
0
Citation255
0
Save
0

Sex differences in brain structure: An autism twin study on restricted and repetitive behaviors

Annelies Westeinde et al.Jun 12, 2018
Abstract Females with autism spectrum disorder have been reported to exhibit fewer and less severe restricted and repetitive behaviors and interests compared to males. This difference might indicate sex specific alterations of brain networks involved in autism symptom domains, especially within cortico-striatal and sensory integration networks. This study used a well-controlled twin design to examine sex differences in brain anatomy in relation to repetitive behaviors. In 75 twin pairs (n=150, 62 females, 88 males) enriched for autism spectrum disorder (n=32), and other neurodevelopmental disorders (n =32), we explored the association of restricted and repetitive behaviors and interests – operationalized by the Autism Diagnostic Interview-Revised (C domain) and the Social Responsiveness Scale-2 (Restricted Interests and Repetitive Behavior subscale), with cortical volume, surface area and thickness of neocortical, sub-cortical and cerebellar networks. Cotwin control analyses revealed within-pair associations between RRBI symptoms and the right intraparietal sulcus and right orbital gyrus in females only. These findings endorse the importance of investigating sex differences in the neurobiology of autism symptoms, and indicate different etiological pathways underlying restricted and repetitive behaviors and interests in females and males.
0
Citation5
0
Save
0

Impact of traumatic brain injury on risk for schizophrenia and bipolar disorder

Kai-Yuan Cheng et al.Jun 2, 2024
The impact of traumatic brain injury (TBI) on subsequent risk of schizophrenia (SCZ) or bipolar disorder (BD) remains contested. Possible genetic and environmental confounding effects have also been understudied. Therefore, we aim to investigate the impact of TBI on the risk of SCZ and BD and whether the effect varies by injury severity, age at injury, and sex. We identified 4,184 SCZ and 18,681 BD cases born between 1973 and 1998 in the Swedish National Registers. Case-control samples matched (1:5) on birth year, sex, and birthplace were created along with a family design study, with cases matched to non-case full siblings. TBI was associated with higher risk of SCZ and BD (IRR=1.33 for SCZ, IRR=1.78 for BD). The association remained significant in the sibling comparison study. Moderate or severe TBI was associated with higher risk for both SCZ and BD compared to mild TBI. Older age at injury was associated with higher risk of SCZ and BD, and the effect of TBI was stronger in women than men. Findings indicate that TBI is a risk factor for both SCZ and BD with differential impact by age, severity and sex and that this association cannot be explained by familial confounding alone.
0

Incident Benzodiazepine and Z-Drug Use and Subsequent Risk of Serious Infections

Xinchen Wang et al.Aug 1, 2024
Animal studies have suggested a link between benzodiazepine and related Z-drug (BZDR) use and immune dysfunction. Corresponding evidence in humans is limited and focuses mainly on pneumonia. This study aimed to assess the association of incident BZDR use with subsequent development of serious infections. This Swedish register-based study included a population-based demographically matched cohort, a co-twin control cohort, and an active comparator cohort. Out of 7,362,979 individuals aged below 65 years who were BZDR naïve by 2007, 713,896 BZDR recipients with incident dispensation of any BZDRs between 2007 and 2019 were 1:1 matched to 713,896 nonrecipients from the general population; 9197 BZDR recipients were compared with their 9298 unexposed co-twins/co-multiples; and 434,900 BZDR recipients were compared with 428,074 incident selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) recipients. The outcomes were identified by the first inpatient or specialist outpatient diagnosis of serious infections in the National Patient Register, or death from any infections recorded as the underlying cause in the Cause of Death Register. Cox proportional hazards regression models were fitted and controlled for multiple confounders, including familial confounding and confounding by indication. To study a possible dose–response association, the cumulative dosage of BZDRs dispensed during the follow-up was estimated for each BZDR recipient and modeled as a time-varying exposure with dose categories in tertiles [≤ 20 defined daily doses (DDDs), > 20 DDDs ≤ 65, and > 65 DDDs). The risk of infections was assessed in BZDR recipients within each category of the cumulative BZDR dosage compared to their demographically matched nonrecipients. In the demographically matched cohort (average age at incident BZDR use 42.8 years, 56.9% female), the crude incidence rate of any serious infections in BZDR recipients and matched nonrecipients during 1-year follow-up was 4.18 [95% confidence intervals (CI) 4.13–4.23] and 1.86 (95% CI 1.83–1.89) per 100 person-years, respectively. After controlling for demographic, socioeconomic, clinical, and pharmacological confounders, BZDR use was associated with 83% relative increase in risk of any infections [hazard ratio (HR) 1.83, 95% CI 1.79–1.89]. The risk remained increased, although attenuated, in the co-twin cohort (HR 1.55, 95% CI 1.23–1.97) and active comparator cohort (HR 1.33, 95% CI 1.30–1.35). The observed risks were similar across different types of initial BZDRs and across individual BZDRs, and the risks increased with age at BZDR initiation. We also observed a dose–response association between cumulative BZDR dosage and risk of serious infections. BZDR initiation was associated with increased risks of serious infections, even when considering unmeasured familial confounding and confounding by indication. The exact pathways through which BZDRs may affect immune function, however, remain unclear. Further studies are needed to explore the neurobiological mechanisms underlying the association between BZDR use and serious infections, as it can lead to safer therapeutic strategies for patients requiring BZDR.
0

The contribution of common genetic risk variants for ADHD to a general factor of childhood psychopathology

Isabell Brikell et al.Sep 26, 2017
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a heritable neurodevelopmental disorder, with common genetic risk variants implicated in the clinical diagnosis and symptoms of ADHD. However, given evidence of comorbidity and genetic overlap across neurodevelopmental and externalizing conditions, it remains unclear whether these genetic risk variants are ADHD-specific. The aim of this study was to evaluate the associations between ADHD genetic risks and related neurodevelopmental and externalizing conditions, and to quantify the extent to which any such associations can be attributed to a general genetic liability towards psychopathology. We derived ADHD polygenic risk scores (PRS) for 13,460 children aged 9 and 12 years from the Child and Adolescent Twin Study in Sweden, using results from an independent meta-analysis of genome-wide association studies of ADHD diagnosis and symptoms. Associations between ADHD PRS, a latent general psychopathology factor, and six latent neurodevelopmental and externalizing factors were estimated using structural equation modelling. ADHD PRS were statistically significantly associated with elevated levels of inattention, hyperactivity/impulsivity, autistic traits, learning difficulties, oppositional-defiant, and conduct problems (standardized regression coefficients=0.07-0.12). Only the association with specific hyperactivity/impulsivity remained significant after accounting for a general psychopathology factor, on which all symptoms loaded positively (standardized mean loading=0.61, range=0.32-0.91). ADHD PRS simultaneously explained 1% (p-value<0.001) of the variance in the general psychopathology factor and 0.50% (p-value<0.001) in the specific hyperactivity/impulsivity factor. Our results suggest that common genetic risk variants associated with ADHD have largely general pleiotropic effects on neurodevelopmental and externalizing traits in the general population, in addition to a specific association with hyperactivity/impulsivity symptoms.
0

Genes and Rearing—What Explains Intergenerational Transmission of PTSD?

Isabell Brikell et al.Jun 5, 2024
Our website uses cookies to enhance your experience. By continuing to use our site, or clicking "Continue," you are agreeing to our Cookie Policy | Continue JAMA Psychiatry HomeNew OnlineCurrent IssueFor Authors Podcast Journals JAMA JAMA Network Open JAMA Cardiology JAMA Dermatology JAMA Health Forum JAMA Internal Medicine JAMA Neurology JAMA Oncology JAMA Ophthalmology JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery JAMA Pediatrics JAMA Psychiatry JAMA Surgery Archives of Neurology & Psychiatry (1919-1959) JN Learning / CMESubscribeJobsInstitutions / LibrariansReprints & Permissions Terms of Use | Privacy Policy | Accessibility Statement 2024 American Medical Association. All Rights Reserved Search All JAMA JAMA Network Open JAMA Cardiology JAMA Dermatology JAMA Forum Archive JAMA Health Forum JAMA Internal Medicine JAMA Neurology JAMA Oncology JAMA Ophthalmology JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery JAMA Pediatrics JAMA Psychiatry JAMA Surgery Archives of Neurology & Psychiatry Input Search Term Sign In Individual Sign In Sign inCreate an Account Access through your institution Sign In Purchase Options: Buy this article Rent this article Subscribe to the JAMA Psychiatry journal
0

Frailty index as a predictor of all-cause and cause-specific mortality in a Swedish population-based cohort

Miao Jiang et al.Oct 23, 2017
Background: Frailty is a complex manifestation of aging and associated with increased risk of mortality and poor health outcomes. Younger individuals (under 65 years) typically have low levels of frailty and are less-studied in this respect. Also, the relationship between the Rockwood frailty index (FI) and cause-specific mortality in community settings is understudied. Methods: We created and validated a 42-item Rockwood-based FI in The Swedish Adoption/Twin Study of Aging (n=1477; 623 men, 854 women; aged 29-95 years) and analyzed its association with all-cause and cause-specific mortality in up to 30-years of follow-up. Deaths due to cardiovascular disease (CVD), cancer, dementia and other causes were considered as competing risks. Results: Our FI demonstrated construct validity as its associations with age, sex and mortality were similar to the existing literature. The FI was independently associated with increased risk for all-cause mortality in younger (<65 years; HR per increase in one deficit 1.11, 95%CI 1.07-1.17) and older (≥65 years; HR 1.07, 95%CI 1.04-1.10) women and in younger men (HR 1.05, 95%CI 1.01-1.10). In cause-specific mortality analysis, the FI was strongly predictive of CVD mortality in women (HR per increase in one deficit 1.13, 95%CI 1.09-1.17), whereas in men the risk was restricted to deaths from other causes (HR 1.07, 95%CI 1.01-1.13). Conclusions: The FI showed good predictive value for all-cause mortality especially in the younger group. The FI predicted CVD mortality risk in women, whereas in men it captured vulnerability to death from various causes.
Load More