ABSTRACT Precision oncology relies on the accurate discovery and interpretation of genomic variants to enable individualized diagnosis, prognosis, and therapy selection. We found that knowledgebases containing clinical interpretations of somatic cancer variants are highly disparate in interpretation content, structure, and supporting primary literature, impeding consensus when evaluating variants and their relevance in a clinical setting. With the cooperation of experts of the Global Alliance for Genomics and Health (GA4GH) and six prominent cancer variant knowledgebases, we developed a framework for aggregating and harmonizing variant interpretations to produce a meta-knowledgebase of 12,856 aggregate interpretations covering 3,437 unique variants in 415 genes, 357 diseases, and 791 drugs. We demonstrated large gains in overlap between resources across variants, diseases, and drugs as a result of this harmonization. We subsequently demonstrated improved matching between a patient cohort and harmonized interpretations of potential clinical significance, observing an increase from an average of 33% per individual knowledgebase to 56% in aggregate. Our analyses illuminate the need for open, interoperable sharing of variant interpretation data. We also provide an open and freely available web interface ( search.cancervariants.org ) for exploring the harmonized interpretations from these six knowledgebases.

Abstract Maximizing the personal, public, research, and clinical value of genomic information will require that clinicians, researchers, and testing laboratories exchange genetic variation data reliably. Developed by a partnership among national information resource providers, public initiatives, and diagnostic testing laboratories under the auspices of the Global Alliance for Genomics and Health (GA4GH), the Variation Representation Specification (VRS, pronounced “verse”) is an extensible framework for the semantically precise and computable representation of variation that complements contemporary human-readable and flat file standards for variation representation. VRS objects are designed to be semantically precise representations of variation, and leverage this design to enable unique, federated identification of molecular variation. We describe the components of this framework, including the terminology and information model, schema, data sharing conventions, and a reference implementation, each of which is intended to be broadly useful and freely available for community use. The specification, documentation, examples, and community links are available at https://vrs.ga4gh.org/ .

The analysis of cancer biology data involves extremely heterogeneous datasets including information from RNA sequencing, genome-wide copy number, DNA methylation data reporting on epigenomic regulation, somatic mutations from whole-exome or whole-genome analyses, pathology estimates from imaging sections or subtyping, drug response or other treatment outcomes, and various other clinical and phenotypic measurements. Bringing these different resources into a common framework, with a data model that allows for complex relationships as well as dense vectors of features, will unlock integrative analysis. We introduce a graph database and query engine for discovery and analysis of cancer biology, called the BioMedical Evidence Graph (BMEG). The BMEG is unique from other biological data graphs in that sample level molecular information is connected to reference knowledge bases. It combines gene expression and mutation data, with drug response experiments, pathway information databases and literature derived associations. The construction of the BMEG has resulted in a graph containing over 36M vertices and 29M edges. The BMEG system provides a graph query based API to enable analysis, with client code available for Python, Javascript and R, and a server online at bmeg.io. Using this system we have developed several forms of integrated analysis to demonstrate the utility of the system. The BMEG is an evolving resource dedicated to enabling integrative analysis. We have demonstrated queries on the system that illustrate mutation significance analysis, drug response machine learning, patient level knowledge base queries and pathway level analysis. We have compared the resulting graph to other available integrated graph systems, and demonstrated that it is unique in the scale of the graph and the type of data it makes available.

Abstract Thousands of DNA methylation (DNAm) array samples from human blood are publicly available on the Gene Expression Omnibus (GEO), but they remain underutilized for experiment planning, replication, and cross-study and cross-platform analyses. To facilitate these tasks, we augmented our recountmethylation R/Bioconductor package with 12,537 uniformly processed EPIC and HM450K blood samples on GEO as well as several new features. We subsequently used our updated package in several illustrative analyses, finding (1) study ID bias adjustment increased variation explained by biological and demographic variables, (2) most variation in autosomal DNAm was explained by genetic ancestry and CD4+ T-cell fractions, and (3) the dependence of power to detect differential methylation on sample size was similar for each of peripheral blood mononuclear cells (PBMC), whole blood, and umbilical cord blood. Finally, we used PBMC and whole blood to perform independent validations, and we recovered 40-46% of differentially methylated probes (DMPs) between sexes from two previously published epigenome-wide association studies (EWAS).