Abstract Cortical thickness, surface area and volumes (MRI cortical measures) vary with age and cognitive function, and in neurological and psychiatric diseases. We examined heritability, genetic correlations and genome-wide associations of cortical measures across the whole cortex, and in 34 anatomically predefined regions. Our discovery sample comprised 22,822 individuals from 20 cohorts within the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium and the United Kingdom Biobank. Significant associations were replicated in the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-analysis (ENIGMA) consortium, and their biological implications explored using bioinformatic annotation and pathway analyses. We identified genetic heterogeneity between cortical measures and brain regions, and 161 genome-wide significant associations pointing to wnt/β-catenin, TGF-β and sonic hedgehog pathways. There was enrichment for genes involved in anthropometric traits, hindbrain development, vascular and neurodegenerative disease and psychiatric conditions. These data are a rich resource for studies of the biological mechanisms behind cortical development and aging.

Cognitive abilities and mental disorders are complex traits sharing a largely unknown neuronal basis and aetiology. Their genetic architectures are highly polygenic and overlapping, which is supported by heterogeneous phenotypic expression and substantial clinical overlap. Brain network analysis provides a non-invasive means of dissecting biological heterogeneity yet its sensitivity, specificity and validity in clinical applications remains a major challenge. We used machine learning on static and dynamic temporal synchronization between all brain network nodes in 10,343 healthy individuals from the UK Biobank to predict (i) cognitive and mental health traits and (ii) their genetic underpinnings. We predicted age and sex to serve as our reference point. The traits of interest included individual level educational attainment and fluid intelligence (cognitive) and dimensional measures of depression, anxiety, and neuroticism (mental health). We predicted polygenic scores for educational attainment, fluid intelligence, depression, anxiety, and different neuroticism traits, in addition to schizophrenia. Beyond high accuracy for age and sex, permutation tests revealed above chance-level prediction accuracy for educational attainment and fluid intelligence. Educational attainment and fluid intelligence were mainly negatively associated with static brain connectivity in frontal and default mode networks, whereas age showed positive correlations with a more widespread pattern. In comparison, prediction accuracy for polygenic scores was at chance level across traits, which may serve as a benchmark for future studies aiming to link genetic factors and fMRI-based brain connectomics.

Background: Accumulating evidence supports cerebellar involvement in mental disorders such as schizophrenia, bipolar disorder, depression, anxiety disorders and attention-deficit hyperactivity disorder. However, little is known about the cerebellum in developmental stages of these disorders. In particular, whether cerebellar morphology is associated with early expression of specific symptom domains remains unclear. Methods: We used machine learning to test whether cerebellar morphometric features could robustly predict general cognitive function and psychiatric symptoms in a large and well-characterized developmental community sample centered on adolescence (The Philadelphia Neurodevelopmental Cohort, N=1401, age-range: 8 - 23). Results: Cerebellar morphology was associated with both general cognitive function and general psychopathology (mean correlations between predicted and observed values: r = .20 and r = .13; p-values < .0009). Analyses of specific symptom domains revealed significant associations with rates of norm-violating behavior (r = .17; p < .0009), as well as psychosis (r = .12; p < .0009) and anxiety (r = .09; p =.0117) symptoms. In contrast, we observed no associations with attention deficits, depressive, manic or obsessive-compulsive symptoms. Crucially, across 52 brain-wide anatomical features, cerebellar features emerged as the most important for prediction of general psychopathology, psychotic symptoms and norm-violating behavior. Moreover, the association between cerebellar volume and psychotic symptoms, and to a lesser extent norm violating behavior, remained significant when adjusting for several potentially confounding factors. Conclusions: The robust associations with psychiatric symptoms in the age range when these typically emerge highlight the cerebellum as a key brain structure in the development of severe mental disorders.