Liability to alcohol dependence (AD) is heritable, but little is known about its complex polygenic architecture or its genetic relationship with other disorders. To discover loci associated with AD and characterize the relationship between AD and other psychiatric and behavioral outcomes, we carried out the largest genome-wide association study to date of DSM-IV-diagnosed AD. Genome-wide data on 14,904 individuals with AD and 37,944 controls from 28 case–control and family-based studies were meta-analyzed, stratified by genetic ancestry (European, n = 46,568; African, n = 6,280). Independent, genome-wide significant effects of different ADH1B variants were identified in European (rs1229984; P = 9.8 × 10–13) and African ancestries (rs2066702; P = 2.2 × 10–9). Significant genetic correlations were observed with 17 phenotypes, including schizophrenia, attention deficit–hyperactivity disorder, depression, and use of cigarettes and cannabis. The genetic underpinnings of AD only partially overlap with those for alcohol consumption, underscoring the genetic distinction between pathological and nonpathological drinking behaviors. Different functional variants in ADH1B (and elsewhere) in Europeans and Africans strongly affect risk for alcohol dependence. Dependence only partly genetically correlates with consumption, with strong correlations to other psychiatric disorders.

Shortcomings of approaches to classifying psychopathology based on expert consensus have given rise to contemporary efforts to classify psychopathology quantitatively. In this paper, we review progress in achieving a quantitative and empirical classification of psychopathology. A substantial empirical literature indicates that psychopathology is generally more dimensional than categorical. When the discreteness versus continuity of psychopathology is treated as a research question, as opposed to being decided as a matter of tradition, the evidence clearly supports the hypothesis of continuity. In addition, a related body of literature shows how psychopathology dimensions can be arranged in a hierarchy, ranging from very broad "spectrum level" dimensions, to specific and narrow clusters of symptoms. In this way, a quantitative approach solves the "problem of comorbidity" by explicitly modeling patterns of co-occurrence among signs and symptoms within a detailed and variegated hierarchy of dimensional concepts with direct clinical utility. Indeed, extensive evidence pertaining to the dimensional and hierarchical structure of psychopathology has led to the formation of the Hierarchical Taxonomy of Psychopathology (HiTOP) Consortium. This is a group of 70 investigators working together to study empirical classification of psychopathology. In this paper, we describe the aims and current foci of the HiTOP Consortium. These aims pertain to continued research on the empirical organization of psychopathology; the connection between personality and psychopathology; the utility of empirically based psychopathology constructs in both research and the clinic; and the development of novel and comprehensive models and corresponding assessment instruments for psychopathology constructs derived from an empirical approach.

Personality and Mental HealthVolume 12, Issue 1 p. 82-86 Commentary The time has come for dimensional personality disorder diagnosis Christopher J. Hopwood, Christopher J. Hopwood University of California, Davis, Davis California, USASearch for more papers by this authorRoman Kotov, Roman Kotov Stony Brook University, Stony Brook, New York, USASearch for more papers by this authorRobert F. Krueger, Robert F. Krueger University of Minnesota, Minneapolis, MN, USASearch for more papers by this authorDavid Watson, David Watson University of Notre Dame, South Bend, IN, USASearch for more papers by this authorThomas A. Widiger, Thomas A. Widiger University of Kentucky, Lexington, KY, USASearch for more papers by this authorRobert R. Althoff, Robert R. Althoff University of Vermont, Burlington, VT, USASearch for more papers by this authorEmily B. Ansell, Emily B. Ansell Syracuse University, Syracuse, NY, USASearch for more papers by this authorBo Bach, Bo Bach Region Zealand Psychiatry, Roskilde, DenmarkSearch for more papers by this authorR. Michael Bagby, R. Michael Bagby University of Toronto, Scarborough, Toronto, ON, CanadaSearch for more papers by this authorMark A. Blais, Mark A. Blais Harvard Medical School, Boston, MA, USASearch for more papers by this authorMarina A. Bornovalova, Marina A. Bornovalova University of South Florida, Tampa, Florida, USASearch for more papers by this authorMichael Chmielewski, Michael Chmielewski Southern Methodist University, Dallas, TX, USASearch for more papers by this authorDavid C. Cicero, David C. Cicero University of Hawai'i, Honolulu, HI, USASearch for more papers by this authorChristopher Conway, Christopher Conway College of William & Mary, Williamsburg, VA, USASearch for more papers by this authorBarbara De Clercq, Barbara De Clercq University of Ghent, Ghent, BelgiumSearch for more papers by this authorFilip De Fruyt, Filip De Fruyt University of Ghent, Ghent, BelgiumSearch for more papers by this authorAnna R. Docherty, Anna R. Docherty University of Utah, Salt Lake City, UT, USASearch for more papers by this authorNicholas R. Eaton, Nicholas R. Eaton Stony Brook University, Stony Brook, New York, USASearch for more papers by this authorJohn F. Edens, John F. Edens Texas A&M University, College Station, TX, USASearch for more papers by this authorMiriam K. Forbes, Miriam K. Forbes University of Minnesota, Minneapolis, MN, USASearch for more papers by this authorKelsie T. Forbush, Kelsie T. Forbush University of Kansas, Lawrence, KS, USASearch for more papers by this authorMichael P. Hengartner, Michael P. Hengartner Zurich University of Applied Sciences, Zurich, SwitzerlandSearch for more papers by this authorMasha Y. Ivanova, Masha Y. Ivanova University of Vermont, Burlington, VT, USASearch for more papers by this authorDaniel Leising, Daniel Leising Technische Universität Dresden, Dresden, GermanySearch for more papers by this authorW. John Livesley, W. John Livesley University of British Columbia, Vancouver, BC, CanadaSearch for more papers by this authorMark R. Lukowitsky, Mark R. Lukowitsky Albany Medical College, Albany, NY, USASearch for more papers by this authorDonald R. Lynam, Donald R. Lynam Purdue University, West Lafayette, IN, USASearch for more papers by this authorKristian E. Markon, Kristian E. Markon University of Iowa, Iowa City, IA, USASearch for more papers by this authorJoshua D. Miller, Joshua D. Miller University of Georgia, Athens, GA, USASearch for more papers by this authorLeslie C. Morey, Leslie C. Morey Texas A&M University, College Station, TX, USASearch for more papers by this authorStephanie N. Mullins-Sweatt, Stephanie N. Mullins-Sweatt Oklahoma State University, Stillwater, OK, USASearch for more papers by this authorJ. Hans Ormel, J. Hans Ormel University of Groningen, Groningen, the NetherlandsSearch for more papers by this authorChristopher J. Patrick, Christopher J. Patrick Florida State University, Tallahassee, FL, USASearch for more papers by this authorAaron L. Pincus, Aaron L. Pincus Pennsylvania State University, State College, PA, USASearch for more papers by this authorCamilo Ruggero, Camilo Ruggero University of North Texas, Dallas, TX, USASearch for more papers by this authorDouglas B. Samuel, Douglas B. Samuel Purdue University, West Lafayette, IN, USASearch for more papers by this authorMartin Sellbom, Martin Sellbom University of Otago, Otago, New ZealandSearch for more papers by this authorTim Slade, Tim Slade University of New South Wales, Kensington, New South Wales, AustraliaSearch for more papers by this authorJennifer L. Tackett, Jennifer L. Tackett Northwestern University, Evanston, IL, USASearch for more papers by this authorKatherine M. Thomas, Katherine M. Thomas Purdue University, West Lafayette, IN, USASearch for more papers by this authorTimothy J. Trull, Timothy J. Trull University of Missouri, Columbia, MO, USASearch for more papers by this authorDavid D. Vachon, David D. Vachon McGill University, Montreal, Quebec, CASearch for more papers by this authorIrwin D. Waldman, Irwin D. Waldman Emory University, Atlanta, GA, USASearch for more papers by this authorMonika A. Waszczuk, Monika A. Waszczuk Stony Brook University, Stony Brook, New York, USASearch for more papers by this authorMark H. Waugh, Mark H. Waugh University of Tennessee, Knoxville, TN, USASearch for more papers by this authorAidan G.C. Wright, Aidan G.C. Wright University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USASearch for more papers by this authorMathew M. Yalch, Mathew M. Yalch Marian University, Indianapolis, IN, USASearch for more papers by this authorDavid H. Zald, David H. Zald Vanderbilt University, Nashville, TN, USASearch for more papers by this authorJohannes Zimmermann, Johannes Zimmermann Psychologische Hochschule Berlin, Berlin, GermanySearch for more papers by this author Christopher J. Hopwood, Christopher J. Hopwood University of California, Davis, Davis California, USASearch for more papers by this authorRoman Kotov, Roman Kotov Stony Brook University, Stony Brook, New York, USASearch for more papers by this authorRobert F. Krueger, Robert F. Krueger University of Minnesota, Minneapolis, MN, USASearch for more papers by this authorDavid Watson, David Watson University of Notre Dame, South Bend, IN, USASearch for more papers by this authorThomas A. Widiger, Thomas A. Widiger University of Kentucky, Lexington, KY, USASearch for more papers by this authorRobert R. Althoff, Robert R. Althoff University of Vermont, Burlington, VT, USASearch for more papers by this authorEmily B. Ansell, Emily B. Ansell Syracuse University, Syracuse, NY, USASearch for more papers by this authorBo Bach, Bo Bach Region Zealand Psychiatry, Roskilde, DenmarkSearch for more papers by this authorR. Michael Bagby, R. Michael Bagby University of Toronto, Scarborough, Toronto, ON, CanadaSearch for more papers by this authorMark A. Blais, Mark A. Blais Harvard Medical School, Boston, MA, USASearch for more papers by this authorMarina A. Bornovalova, Marina A. Bornovalova University of South Florida, Tampa, Florida, USASearch for more papers by this authorMichael Chmielewski, Michael Chmielewski Southern Methodist University, Dallas, TX, USASearch for more papers by this authorDavid C. Cicero, David C. Cicero University of Hawai'i, Honolulu, HI, USASearch for more papers by this authorChristopher Conway, Christopher Conway College of William & Mary, Williamsburg, VA, USASearch for more papers by this authorBarbara De Clercq, Barbara De Clercq University of Ghent, Ghent, BelgiumSearch for more papers by this authorFilip De Fruyt, Filip De Fruyt University of Ghent, Ghent, BelgiumSearch for more papers by this authorAnna R. Docherty, Anna R. Docherty University of Utah, Salt Lake City, UT, USASearch for more papers by this authorNicholas R. Eaton, Nicholas R. Eaton Stony Brook University, Stony Brook, New York, USASearch for more papers by this authorJohn F. Edens, John F. Edens Texas A&M University, College Station, TX, USASearch for more papers by this authorMiriam K. Forbes, Miriam K. Forbes University of Minnesota, Minneapolis, MN, USASearch for more papers by this authorKelsie T. Forbush, Kelsie T. Forbush University of Kansas, Lawrence, KS, USASearch for more papers by this authorMichael P. Hengartner, Michael P. Hengartner Zurich University of Applied Sciences, Zurich, SwitzerlandSearch for more papers by this authorMasha Y. Ivanova, Masha Y. Ivanova University of Vermont, Burlington, VT, USASearch for more papers by this authorDaniel Leising, Daniel Leising Technische Universität Dresden, Dresden, GermanySearch for more papers by this authorW. John Livesley, W. John Livesley University of British Columbia, Vancouver, BC, CanadaSearch for more papers by this authorMark R. Lukowitsky, Mark R. Lukowitsky Albany Medical College, Albany, NY, USASearch for more papers by this authorDonald R. Lynam, Donald R. Lynam Purdue University, West Lafayette, IN, USASearch for more papers by this authorKristian E. Markon, Kristian E. Markon University of Iowa, Iowa City, IA, USASearch for more papers by this authorJoshua D. Miller, Joshua D. Miller University of Georgia, Athens, GA, USASearch for more papers by this authorLeslie C. Morey, Leslie C. Morey Texas A&M University, College Station, TX, USASearch for more papers by this authorStephanie N. Mullins-Sweatt, Stephanie N. Mullins-Sweatt Oklahoma State University, Stillwater, OK, USASearch for more papers by this authorJ. Hans Ormel, J. Hans Ormel University of Groningen, Groningen, the NetherlandsSearch for more papers by this authorChristopher J. Patrick, Christopher J. Patrick Florida State University, Tallahassee, FL, USASearch for more papers by this authorAaron L. Pincus, Aaron L. Pincus Pennsylvania State University, State College, PA, USASearch for more papers by this authorCamilo Ruggero, Camilo Ruggero University of North Texas, Dallas, TX, USASearch for more papers by this authorDouglas B. Samuel, Douglas B. Samuel Purdue University, West Lafayette, IN, USASearch for more papers by this authorMartin Sellbom, Martin Sellbom University of Otago, Otago, New ZealandSearch for more papers by this authorTim Slade, Tim Slade University of New South Wales, Kensington, New South Wales, AustraliaSearch for more papers by this authorJennifer L. Tackett, Jennifer L. Tackett Northwestern University, Evanston, IL, USASearch for more papers by this authorKatherine M. Thomas, Katherine M. Thomas Purdue University, West Lafayette, IN, USASearch for more papers by this authorTimothy J. Trull, Timothy J. Trull University of Missouri, Columbia, MO, USASearch for more papers by this authorDavid D. Vachon, David D. Vachon McGill University, Montreal, Quebec, CASearch for more papers by this authorIrwin D. Waldman, Irwin D. Waldman Emory University, Atlanta, GA, USASearch for more papers by this authorMonika A. Waszczuk, Monika A. Waszczuk Stony Brook University, Stony Brook, New York, USASearch for more papers by this authorMark H. Waugh, Mark H. Waugh University of Tennessee, Knoxville, TN, USASearch for more papers by this authorAidan G.C. Wright, Aidan G.C. Wright University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USASearch for more papers by this authorMathew M. Yalch, Mathew M. Yalch Marian University, Indianapolis, IN, USASearch for more papers by this authorDavid H. Zald, David H. Zald Vanderbilt University, Nashville, TN, USASearch for more papers by this authorJohannes Zimmermann, Johannes Zimmermann Psychologische Hochschule Berlin, Berlin, GermanySearch for more papers by this author First published: 11 December 2017 https://doi.org/10.1002/pmh.1408Citations: 142 Address correspondence to: Christopher J. Hopwood, University of California, Davis, Davis CA, USA. Email: chopwoodmsu@gmail.com Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinkedInRedditWechat Citing Literature Volume12, Issue1February 2018Pages 82-86 RelatedInformation

Objective: Diagnosis is a cornerstone of clinical practice for mental health care providers, yet traditional diagnostic systems have well-known shortcomings, including inadequate reliability, high comorbidity, and marked within-diagnosis heterogeneity. The Hierarchical Taxonomy of Psychopathology (HiTOP) is a data-driven, hierarchically based alternative to traditional classifications that conceptualizes psychopathology as a set of dimensions organized into increasingly broad, transdiagnostic spectra. Prior work has shown that using a dimensional approach improves reliability and validity, but translating a model like HiTOP into a workable system that is useful for health care providers remains a major challenge. Method: The present work outlines the HiTOP model and describes the core principles to guide its integration into clinical practice. Results: Potential advantages and limitations of the HiTOP model for clinical utility are reviewed, including with respect to case conceptualization and treatment planning. A HiTOP approach to practice is illustrated and contrasted with an approach based on traditional nosology. Common barriers to using HiTOP in real-world health care settings and solutions to these barriers are discussed. Conclusions: HiTOP represents a viable alternative to classifying mental illness that can be integrated into practice today, although research is needed to further establish its utility.

Abstract Liability to alcohol dependence (AD) is heritable, but little is known about its complex polygenic architecture or its genetic relationship with other disorders. To discover loci associated with AD and characterize the relationship between AD and other psychiatric and behavioral outcomes, we carried out the largest GWAS to date of DSM - IV diagnosed AD. Genome - wide data on 14,904 individuals with AD and 37,944 controls from 28 case / control and family - based studies were meta - analyzed, stratified by genetic ancestry (European, N = 46,568; African; N = 6,280). Independent, genome - wide significant effects of different ADH1B variants were identified in European (rs1229984; p = 9.8E - 13) and African ancestries (rs2066702; p = 2.2E - 9). Significant genetic correlations were observed with schizophrenia, ADHD, depression, and use of cigarettes and cannabis. There was only modest genetic correlation with alcohol consumption and inconsistent associations with problem drinking. The genetic underpinnings of AD only partially overlap with those for alcohol consumption, underscoring the genetic distinction between pathological and non - pathological drinking behaviors.

Abstract Background When a randomized experimental study is not possible, Mendelian randomization studies use genetic variants or polygenic scores as instrumental variables to control for gene-environment correlation while estimating the association between an exposure and outcome. Polygenic scores have become increasingly potent predictors of their respective phenotypes, satisfying the relevance criteria of an instrumental variable. Evidence for pleiotropy, however, casts doubt on whether the exclusion criteria of an instrumental variable is likely to hold for polygenic scores of complex phenotypes, and a number of methods have been developed to adjust for pleiotropy in Mendelian randomization studies. Method Using multiple polygenic scores and path analysis we implement an extension of genetic instrumental variable regression, genetic path analysis, and use it to test whether educational attainment is associated with two health-related outcomes in adulthood, body mass index and smoking initiation, while estimating and controlling for both gene-environment correlations and pleiotropy. Results Genetic path analysis provides compelling evidence for a complex set of gene-environment transactions that undergird the relations between educational attainment and health-related outcomes in adulthood. Importantly, results are consistent with education having a protective effect on body mass index and smoking initiation, even after controlling for gene-environment correlations and pleiotropy. Conclusions The proposed method is capable of addressing the exclusion criteria for a sound instrumental variable and, consequently, has the potential to help advance Mendelian randomization studies of complex phenotypes.

ABSTRACT Genetic signal detection in genome-wide association studies (GWAS) is enhanced by pooling small signals from multiple Single Nucleotide Polymorphism (SNP), e.g. across genes and pathways. Because genes are believed to influence traits via gene expression, it is of interest to combine information from expression Quantitative Trait Loci (eQTLs) in a gene or genes in the same pathway. Such methods, widely referred as transcriptomic wide association analysis (TWAS), already exist for gene analysis. Due to the possibility of eliminating most of the confounding effect of linkage disequilibrium (LD) from TWAS gene statistics, pathway TWAS methods would be very useful in uncovering the true molecular bases of psychiatric disorders. However, such methods are not yet available for arbitrarily large pathways/gene sets. This is possibly due to it quadratic (in the number of SNPs) computational burden for computing LD across large regions. To overcome this obstacle, we propose JEPEGMIX2-P, a novel TWAS pathway method that i) has a linear computational burden, ii) uses a large and diverse reference panel (33K subjects), iii) is competitive (adjusts for background enrichment in gene TWAS statistics) and iv) is applicable as-is to ethnically mixed cohorts. To underline its potential for increasing the power to uncover genetic signals over the state-of-the-art and commonly used non-transcriptomics methods, e.g. MAGMA, we applied JEPEGMIX2-P to summary statistics of most large meta-analyses from Psychiatric Genetics Consortium (PGC). While our work is just the very first step toward clinical translation of psychiatric disorders, PGC anorexia results suggest a possible avenue for treatment.

Subthreshold psychosis symptoms in the general population may be associated with genetic risk for schizophrenia. In this analysis, empirically-derived symptom factor scores led to a detection of significant and robust polygenic signal. This study sought to optimize genetic association with data-driven symptom factor scores, accounting for cohort factor structure and sex differences. EFA-derived symptom factor scores were regressed onto PRS for schizophrenia in models accounting for age and genetic ancestry principal components. Follow-up examination of symptom factor score associations with other related genetic risks included ADHD, autism, bipolar disorder, major depression, and neuroticism. This study examined the newly expanded symptom dataset from the Northern European ancestry cohort, Generation Scotland: Scottish Family Health Study (N = 9,105 individuals 18-65 years of age) comprising common variant and subthreshold psychosis symptom data. A total of 5,391 females and 3,713 males with age M[SD] = 45.2 [13] were included in the final analyses. Subthreshold psychosis symptoms were measured using the Schizotypal Personality Questionnaire-Brief (SPQ-B). Primary phenotypic factor scores and genome-wide polygenic risk scores (PRS) reflected weighted sum scores and were examined as continuous measures. Polygenic risk scores were calculated from genome-wide association summary statistics using 7,358,674 imputed common genetic variants passing quality control. In males, symptom factor scores were positively associated with polygenic risk for schizophrenia alone and implicated primarily interpersonal/negative symptoms. In females, symptom factor scores were positively associated with polygenic risks for ADHD and autism but not schizophrenia. Scores were robustly associated with genetic risk for neuroticism across both males and females. This study detected a significant association of subthreshold psychosis symptoms with genetic risk for schizophrenia and neuroticism in a population-based sample. Furthermore, important sex differences suggest a need for better understanding of schizophrenia risk assessment in females.