Liability to alcohol dependence (AD) is heritable, but little is known about its complex polygenic architecture or its genetic relationship with other disorders. To discover loci associated with AD and characterize the relationship between AD and other psychiatric and behavioral outcomes, we carried out the largest genome-wide association study to date of DSM-IV-diagnosed AD. Genome-wide data on 14,904 individuals with AD and 37,944 controls from 28 case–control and family-based studies were meta-analyzed, stratified by genetic ancestry (European, n = 46,568; African, n = 6,280). Independent, genome-wide significant effects of different ADH1B variants were identified in European (rs1229984; P = 9.8 × 10–13) and African ancestries (rs2066702; P = 2.2 × 10–9). Significant genetic correlations were observed with 17 phenotypes, including schizophrenia, attention deficit–hyperactivity disorder, depression, and use of cigarettes and cannabis. The genetic underpinnings of AD only partially overlap with those for alcohol consumption, underscoring the genetic distinction between pathological and nonpathological drinking behaviors. Different functional variants in ADH1B (and elsewhere) in Europeans and Africans strongly affect risk for alcohol dependence. Dependence only partly genetically correlates with consumption, with strong correlations to other psychiatric disorders.

Abstract Liability to alcohol dependence (AD) is heritable, but little is known about its complex polygenic architecture or its genetic relationship with other disorders. To discover loci associated with AD and characterize the relationship between AD and other psychiatric and behavioral outcomes, we carried out the largest GWAS to date of DSM - IV diagnosed AD. Genome - wide data on 14,904 individuals with AD and 37,944 controls from 28 case / control and family - based studies were meta - analyzed, stratified by genetic ancestry (European, N = 46,568; African; N = 6,280). Independent, genome - wide significant effects of different ADH1B variants were identified in European (rs1229984; p = 9.8E - 13) and African ancestries (rs2066702; p = 2.2E - 9). Significant genetic correlations were observed with schizophrenia, ADHD, depression, and use of cigarettes and cannabis. There was only modest genetic correlation with alcohol consumption and inconsistent associations with problem drinking. The genetic underpinnings of AD only partially overlap with those for alcohol consumption, underscoring the genetic distinction between pathological and non - pathological drinking behaviors.

Abstract Wind energy is experiencing a trend of exponential growth in both literature and industrial employment, emphasizing its current pivotal role in achieving carbon neutrality by replacing fossil fuels. Vertical axis wind turbines (VAWTs) particularly Savonius rotors operate at a lower tip-speed-ratio (TSR) range compared to horizontal axis wind turbines (HAWTs). The Savonius rotor has good starting characteristics, making it suitable to be placed in urban areas with lower wind speeds. Due to its low efficiency, studies on augmentation and optimization have been conducted to improve its blade and deflector designs. Extensive research has established a common consensus that the use of endplates significantly improves the aerodynamic performance of the Savonius rotor. However, limited research has been undertaken to explore the endplate design further. In this study, wind tunnel tests were conducted on different endplate ratios, to investigate the effects of endplate design on the aerodynamic performance of a conventional Savonius turbine. Three different Savonius rotor with no endplate, semi-circular endplate and circular endplate were designed and manufactured. Experiments were conducted in an open-type suction wind tunnel at a constant measured wind velocity of 5.89 m/s. The turbine’s performance for different endplate ratios was evaluated across a TSR range of 0.2 to 1.0. The performance was assessed based on the maximum power generated and its self-starting ability. From the experimental results, the circular endplate ratio of 1.1 shows a significantly high coefficient of power compared to both semi-circular and without endplates. This is due to reduced spanwise spillage and enhanced airflow capture by the rotor. The endplates direct incoming air to the advancing blade and overlap region, resulting in the increased pressure difference between the concave and convex sides of both the advancing and returning blade, thereby improving the power efficiency of the turbine with 1.1D diameter endplate and semi-circular endplate by 296.6% and 6.9% compared to no endplates case.

Eating disorders and substance use disorders frequently co-occur. Twin studies reveal shared genetic variance between liabilities to eating disorders and substance use, with the strongest associations between symptoms of bulimia nervosa (BN) and problem alcohol use (genetic correlation [rg], twin-based=0.23-0.53). We estimated the genetic correlation between eating disorder and substance use and disorder phenotypes using data from genome-wide association studies (GWAS). Four eating disorder phenotypes (anorexia nervosa [AN], AN with binge-eating, AN without binge-eating, and a BN factor score), and eight substance-use-related phenotypes (drinks per week, alcohol use disorder [AUD], smoking initiation, current smoking, cigarettes per day, nicotine dependence, cannabis initiation, and cannabis use disorder) from eight studies were included. Significant genetic correlations were adjusted for variants associated with major depressive disorder (MDD). Total sample sizes per phenotype ranged from ~2,400 to ~537,000 individuals. We used linkage disequilibrium score regression to calculate single nucleotide polymorphism-based genetic correlations between eating disorder and substance-use-related phenotypes. Significant positive genetic associations emerged between AUD and AN (rg=0.18; false discovery rate q=0.0006), cannabis initiation and AN (rg=0.23; q<0.0001), and cannabis initiation and AN with binge-eating (rg=0.27; q=0.0016). Conversely, significant negative genetic correlations were observed between three non-diagnostic smoking phenotypes (smoking initiation, current smoking, and cigarettes per day) and AN without binge-eating (rgs=-0.19 to -0.23; qs<0.04). The genetic correlation between AUD and AN was no longer significant after co-varying for MDD loci. The patterns of association between eating disorder- and substance-use-related phenotypes highlights the potentially complex and substance-specific relationships between these behaviors.

Multiplex families with a high prevalence of a psychiatric disorder are often examined to identify rare genetic variants with large effect sizes. In the present study, we analysed whether the risk for bipolar disorder (BD) in BD multiplex families is influenced by common genetic variants. Furthermore, we investigated whether this risk is conferred mainly by BD-specific risk variants or by variants also associated with the susceptibility to schizophrenia or major depression. In total, 395 individuals from 33 Andalusian BD multiplex families as well as 438 subjects from an independent, sporadic BD case-control cohort were analysed. Polygenic risk scores (PRS) for BD, schizophrenia, and major depression were calculated and compared between the cohorts. Both the familial BD cases and unaffected family members had significantly higher PRS for all three psychiatric disorders than the independent controls, suggesting a high baseline risk for several psychiatric disorders in the families. Moreover, familial BD cases showed significantly higher BD PRS than unaffected family members and sporadic BD cases. A plausible hypothesis is that, in multiplex families with a general increase in risk for psychiatric disease, BD development is attributable to a high burden of common variants that confer a specific risk for BD. The present analyses, therefore, demonstrated that common genetic risk variants for psychiatric disorders are likely to contribute to the high incidence of affective psychiatric disorders in the multiplex families. The PRS explained only part of the observed phenotypic variance and rare variants might have also contributed to disease development.

Abstract Background Having no or few confidants is found to be associated with more severe mental health problems and a higher prevalence of depression in adults, but research examining this association in adolescents is scarce. Social relationships may be particularly critical during adolescence, as it is an important developmental period during which vulnerability to mental health problems increases. The present study examined the relationship between having no or few confidants and anxiety/depressive symptoms in adolescents. Methods Cross-sectional self-report survey targeting 7–12th grade students (age range: 12–18) was conducted in public junior and senior high schools in Mie and Kochi, Japan. Data from 17,829 students (49.7% boys) were analyzed. Associations between anxiety/depressive symptoms (12-item General Health Questionnaire; score range: 0–12) and the number of confidants (None, 1–3, or ≥ 4) were examined using multilevel regression analyses. The analyses were stratified by gender and school level (junior/senior high), and adjusted for experiences of being physically abused and bullied and the interactions of these experiences with the number of confidants. Results Having no or 1–3 confidants was associated with more anxiety/depressive symptoms, compared to having ≥ 4 confidants ( p < 0.001) in all stratified groups. Having no confidants was associated with more anxiety/depressive symptoms than having 1–3 confidants ( p < 0.001); in senior high boys, no difference was observed between having no confidants and having 1–3 confidants. In addition, in senior high boys, victims of bullying who have confidants reported significantly less anxiety/depressive symptoms than the victims who have no confidants ( p < 0.01). Conclusions Adolescents who had no or few confidants had more anxiety/depressive symptoms. Attention needs to be paid to better identify these adolescents, and avenues to support them need to be established.

Research has shown that therapeutic sleep deprivation (SD) has rapid antidepressant effects in the majority of depressed patients. Investigation of factors preceding and accompanying these effects may facilitate the identification of the underlying biological mechanisms. This exploratory study aimed to examine clinical and genetic factors predicting response to SD and determine the impact of SD on illness course. Mood and tiredness during SD were also assessed via visual analogue scales (VAS). Depressed inpatients (n = 78) and healthy controls (n = 15) underwent ~36hrs of SD. Response to SD was defined as a score of ≤2 on the Clinical Global Impression Scale for Global Improvement. Depressive symptom trajectories were evaluated for up to a month using self/expert ratings. Impact of genetic burden was calculated using polygenic risk scores for major depressive disorder. 72% of patients responded to SD. Responders and non-responders did not differ in baseline self/expert depression symptom ratings, but mood subjectively measured by VAS scale differed. Response was associated with lower age (p = 0.007) and later age at life-time disease onset (p = 0.003). Higher genetic burden of depression was observed in non-responders than healthy controls. Up to a month post-SD, depressive symptoms decreased in both patients groups, but more in responders, in whom effects were sustained. The present findings suggest that re-examining SD with a greater focus on biological mechanisms will lead to better understanding of mechanisms of depression.

Abstract Biological factors are known to influence disease trajectories and treatment effectiveness in alcohol addiction. One important biological factor influencing disease dynamics in alcohol use disorder is sex, as preclinical and clinical evidence suggests that gender influences disease trajectories in subjects with alcohol use disorder. Another critical factor is age at first intoxicating drink, which has been identified as a risk factor for later alcohol binging. Preclinical research allows prospective monitoring of rodents throughout the lifespan, providing very detailed information that cannot be acquired in humans. Lifetime monitoring in rodents can be conducted under highly controlled conditions, during which one can systematically introduce multiple biological and environmental factors that impact behaviors of interest. Here, we used the alcohol deprivation effect (ADE) rat model of alcohol addiction in a computerized drinkometer system to study disease dynamics and transition points of addictive behavior in cohorts of adolescent vs. adult as well as male vs. female rats in direct comparison. Early age of onset of drinking (postnatal day 40) in male rats had surprisingly little impact on the development of drinking behavior and compulsivity (quinine taste adulteration) when compared to rats that started drinking during early adulthood (postnatal day 72). However, female rats showed a stronger resistance to quinine taste adulteration after a history of ADEs, indicative of more pronounced compulsive behavior in females as compared to male rats. Specifically, female rats exhibit during quinine taste adulteration a higher frequency of drinking events and a larger access size, especially from the 20% alcohol solution, resulting in fast intoxication despite taste aversion in a relapse-like situation. Our results suggest that drinking patterns, and specifically solution preference as well as access size, provide a valuable indication into determining compulsive drinking. These findings provide a better understanding of sex and age factors involved in the development of drinking behavior that are important in preclinical development of models of addiction, drug development and exploration options for new treatments.

Background Therapeutic sleep deprivation (SD) rapidly induces robust, transient antidepressant effects in a large proportion of major mood disorder patients suffering from a depressive episode, but underlying biological factors remain poorly understood. Research suggests that these patients may have altered circadian molecular genetic ‘clocks’ and that SD functions through ‘resetting’ dysregulated genes; additional factors may be involved, warranting further investigation. Leveraging advances in microarray technology enabling the transcriptome-wide assessment of gene expression, this study aimed to examine gene expression changes accompanying SD and recovery sleep in patients suffering from an episode of depression.Methods Patients (N=78) and controls (N=15) underwent SD, with blood taken at the same time of day before, after one night of SD and after recovery sleep. A transcriptome-wide gene-by-gene approach was used, with a targeted look also taken at circadian genes. Furthermore, gene set enrichment, and longitudinal gene set analyses including the time point after recovery sleep, were conducted.Results Circadian genes were significantly affected by SD, with patterns suggesting that molecular clocks of responders and non-responders, as well as patients and controls respond differently to chronobiologic stimuli. Notably, gene set analyses revealed a strong widespread effect of SD on pathways involved in immune function and inflammatory response, such as those involved in cytokine and especially in interleukin signalling. Longitudinal gene set analyses showed that in responders these pathways were upregulated after SD; in non-responders, little response was observed.Conclusions Our findings emphasize the close relationship between circadian, immune and sleep systems and their link to etiology of depression at the transcriptomic level.

Abstract CYP2D6 is a widely expressed human xenobiotic metabolizing enzyme, best known for its role in the hepatic phase I cytochrome P450 enzyme system, where it metabolizes ∼20% of medications. It is also expressed in other organs including the brain, where its potential role in physiology and mental health traits and disorders is under further investigation. Owing to the presence of homologous pseudogenes in the CYP2D locus and transposable repeat elements in the intergenic regions, the gene encoding the CYP2D6 enzyme, CYP2D6 , is one of the most hypervariable known human genes - with more than 165 core haplotypes. Haplotypes include structural variants, with a subtype of these known as hybrid haplotypes or fusion genes comprising part of CYP2D6 and part of its adjacent pseudogene, CYP2D7 . The fusion genes are particularly challenging to identify. High fidelity (HiFi) single molecule real-time (SMRT) long-read sequencing can cover whole CYP2D6 haplotypes in a single continuous sequence, and is therefore ideal for structural variant detection. In addition, it is highly accurate and suitable for novel haplotype identification, which is necessary as new CYP2D6 haplotypes are continuously being discovered, and many more likely remain to be identified in relatively understudied populations such as Indigenous Peoples. The aim of the present work was to develop an efficient and accurate HiFi SMRT amplicon-based method capable of detecting the full range of CYP2D6 haplotypes including fusion genes. We report proof-of-concept for 24 amplicons including three positive controls, aligned to fusion gene haplotypes, with prior cross-validation data. Amplicons with CYP2D7-D6 fusion genes, including positive controls, aligned to the *13 subhaplotypes predicted ( *13F, *13A2 ) with 100% accuracy, with the exception of one that aligned at 99.9%. Alignment of the *68 was 100% and above 99.9% to the CYP2D6*68 partial sequences EU5300606 and JF307779, respectively. The best alignments for the remaining CYP2D6-2D7 fusion genes were ≥99.7% (to 3 significant figures). Lower percentage alignment for CYP2D6-2D7 fusion genes may reflect imperfect PCR optimization and/or the possibility that we may have haplotypes not yet in public databases. Further work on these is in progress. Moreover, we have adapted this method for non-hybrid haplotypes. This technique could therefore suffice for the characterization of the full range of CYP2D6 haplotypes. The method that we have developed could be extended to other complex loci and to other species in a multiplexed high throughput assay.