The genetics of schizophrenia and other mental disorders are complex and poorly understood, and made even harder to study because reduced reproduction rates result in negative selection pressure on risk alleles. To date, some copy number variations have been linked to schizophrenia but the studies have been relatively small. Now two independent large-scale genome-wide studies of thousands of patients and controls by two international consortia confirm a previously identified locus but also reveal novel associations. In the first study, a collaboration between SGENE and partners, de novo (spontaneous) copy number variants are reported on chromosomes 1 and 15. In the second study, by the International Schizophrenia Consortium, deletions were also reported on these chromosomes, as was greater overall frequency of copy number variation in the genome. The genetics of schizophrenia and other mental disorders are complex and poorly understood, and made even harder to study due to reduced reproduction resulting in negative selection pressure on risk alleles. Two independent large-scale genome wide studies of thousands of patients and controls by two international consortia confirm a previously identified locus, but also reveal novel associations. In this study, de novo (spontaneous) copy number variants are reported on chromosomes 1 and 15. Reduced fecundity, associated with severe mental disorders1, places negative selection pressure on risk alleles and may explain, in part, why common variants have not been found that confer risk of disorders such as autism2, schizophrenia3 and mental retardation4. Thus, rare variants may account for a larger fraction of the overall genetic risk than previously assumed. In contrast to rare single nucleotide mutations, rare copy number variations (CNVs) can be detected using genome-wide single nucleotide polymorphism arrays. This has led to the identification of CNVs associated with mental retardation4,5 and autism2. In a genome-wide search for CNVs associating with schizophrenia, we used a population-based sample to identify de novo CNVs by analysing 9,878 transmissions from parents to offspring. The 66 de novo CNVs identified were tested for association in a sample of 1,433 schizophrenia cases and 33,250 controls. Three deletions at 1q21.1, 15q11.2 and 15q13.3 showing nominal association with schizophrenia in the first sample (phase I) were followed up in a second sample of 3,285 cases and 7,951 controls (phase II). All three deletions significantly associate with schizophrenia and related psychoses in the combined sample. The identification of these rare, recurrent risk variants, having occurred independently in multiple founders and being subject to negative selection, is important in itself. CNV analysis may also point the way to the identification of additional and more prevalent risk variants in genes and pathways involved in schizophrenia.

Based on its symptoms, schizophrenia has been considered a discrete disease, and yet genome-wide association studies for copy number variations (CNVs) associated with the disease have revealed that some CNVs confer high relative risk of schizophrenia but also of other psychiatric disorders. But CNVs can affect several genes. Now, a genome-wide association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) using data from several large genome-wide scans reveals significant associations to individual loci that implicate immunity, brain development, memory and cognition in predisposition to schizophrenia. Here, in the first of three papers on the genetics of schizophrenia, a genome-wide association study of single nucleotide polymorphisms using data from several large genome-wide scans reveals significant associations to individual loci that implicate perturbations in immunity, brain development, memory and cognition in the predisposition to schizophrenia. Schizophrenia is a complex disorder, caused by both genetic and environmental factors and their interactions. Research on pathogenesis has traditionally focused on neurotransmitter systems in the brain, particularly those involving dopamine. Schizophrenia has been considered a separate disease for over a century, but in the absence of clear biological markers, diagnosis has historically been based on signs and symptoms. A fundamental message emerging from genome-wide association studies of copy number variations (CNVs) associated with the disease is that its genetic basis does not necessarily conform to classical nosological disease boundaries. Certain CNVs confer not only high relative risk of schizophrenia but also of other psychiatric disorders1,2,3. The structural variations associated with schizophrenia can involve several genes and the phenotypic syndromes, or the ‘genomic disorders’, have not yet been characterized4. Single nucleotide polymorphism (SNP)-based genome-wide association studies with the potential to implicate individual genes in complex diseases may reveal underlying biological pathways. Here we combined SNP data from several large genome-wide scans and followed up the most significant association signals. We found significant association with several markers spanning the major histocompatibility complex (MHC) region on chromosome 6p21.3-22.1, a marker located upstream of the neurogranin gene (NRGN) on 11q24.2 and a marker in intron four of transcription factor 4 (TCF4) on 18q21.2. Our findings implicating the MHC region are consistent with an immune component to schizophrenia risk, whereas the association with NRGN and TCF4 points to perturbation of pathways involved in brain development, memory and cognition.

The CNV analysis group of the Psychiatric Genomic Consortium analyzes a large schizophrenia cohort to examine genomic copy number variants (CNVs) and disease risk. They find an enrichment of CNV burden in cases versus controls and identify 8 genome-wide significant loci as well as novel suggestive loci conferring either risk or protection to schizophrenia. Copy number variants (CNVs) have been strongly implicated in the genetic etiology of schizophrenia (SCZ). However, genome-wide investigation of the contribution of CNV to risk has been hampered by limited sample sizes. We sought to address this obstacle by applying a centralized analysis pipeline to a SCZ cohort of 21,094 cases and 20,227 controls. A global enrichment of CNV burden was observed in cases (odds ratio (OR) = 1.11, P = 5.7 × 10−15), which persisted after excluding loci implicated in previous studies (OR = 1.07, P = 1.7 × 10−6). CNV burden was enriched for genes associated with synaptic function (OR = 1.68, P = 2.8 × 10−11) and neurobehavioral phenotypes in mouse (OR = 1.18, P = 7.3 × 10−5). Genome-wide significant evidence was obtained for eight loci, including 1q21.1, 2p16.3 (NRXN1), 3q29, 7q11.2, 15q13.3, distal 16p11.2, proximal 16p11.2 and 22q11.2. Suggestive support was found for eight additional candidate susceptibility and protective loci, which consisted predominantly of CNVs mediated by nonallelic homologous recombination.

Liability to alcohol dependence (AD) is heritable, but little is known about its complex polygenic architecture or its genetic relationship with other disorders. To discover loci associated with AD and characterize the relationship between AD and other psychiatric and behavioral outcomes, we carried out the largest genome-wide association study to date of DSM-IV-diagnosed AD. Genome-wide data on 14,904 individuals with AD and 37,944 controls from 28 case–control and family-based studies were meta-analyzed, stratified by genetic ancestry (European, n = 46,568; African, n = 6,280). Independent, genome-wide significant effects of different ADH1B variants were identified in European (rs1229984; P = 9.8 × 10–13) and African ancestries (rs2066702; P = 2.2 × 10–9). Significant genetic correlations were observed with 17 phenotypes, including schizophrenia, attention deficit–hyperactivity disorder, depression, and use of cigarettes and cannabis. The genetic underpinnings of AD only partially overlap with those for alcohol consumption, underscoring the genetic distinction between pathological and nonpathological drinking behaviors. Different functional variants in ADH1B (and elsewhere) in Europeans and Africans strongly affect risk for alcohol dependence. Dependence only partly genetically correlates with consumption, with strong correlations to other psychiatric disorders.

Deletions within the neurexin 1 gene (NRXN1; 2p16.3) are associated with autism and have also been reported in two families with schizophrenia. We examined NRXN1, and the closely related NRXN2 and NRXN3 genes, for copy number variants (CNVs) in 2977 schizophrenia patients and 33 746 controls from seven European populations (Iceland, Finland, Norway, Germany, The Netherlands, Italy and UK) using microarray data. We found 66 deletions and 5 duplications in NRXN1, including a de novo deletion: 12 deletions and 2 duplications occurred in schizophrenia cases (0.47%) compared to 49 and 3 (0.15%) in controls. There was no common breakpoint and the CNVs varied from 18 to 420 kb. No CNVs were found in NRXN2 or NRXN3. We performed a Cochran–Mantel–Haenszel exact test to estimate association between all CNVs and schizophrenia (P = 0.13; OR = 1.73; 95% CI 0.81–3.50). Because the penetrance of NRXN1 CNVs may vary according to the level of functional impact on the gene, we next restricted the association analysis to CNVs that disrupt exons (0.24% of cases and 0.015% of controls). These were significantly associated with a high odds ratio (P = 0.0027; OR 8.97, 95% CI 1.8–51.9). We conclude that NRXN1 deletions affecting exons confer risk of schizophrenia.

Genetic discoveries of Alzheimer's disease are the drivers of our understanding, and together with polygenetic risk stratification can contribute towards planning of feasible and efficient preventive and curative clinical trials. We first perform a large genetic association study by merging all available case-control datasets and by-proxy study results (discovery n = 409,435 and validation size n = 58,190). Here, we add six variants associated with Alzheimer's disease risk (near APP, CHRNE, PRKD3/NDUFAF7, PLCG2 and two exonic variants in the SHARPIN gene). Assessment of the polygenic risk score and stratifying by APOE reveal a 4 to 5.5 years difference in median age at onset of Alzheimer's disease patients in APOE ɛ4 carriers. Because of this study, the underlying mechanisms of APP can be studied to refine the amyloid cascade and the polygenic risk score provides a tool to select individuals at high risk of Alzheimer's disease.

Abstract Liability to alcohol dependence (AD) is heritable, but little is known about its complex polygenic architecture or its genetic relationship with other disorders. To discover loci associated with AD and characterize the relationship between AD and other psychiatric and behavioral outcomes, we carried out the largest GWAS to date of DSM - IV diagnosed AD. Genome - wide data on 14,904 individuals with AD and 37,944 controls from 28 case / control and family - based studies were meta - analyzed, stratified by genetic ancestry (European, N = 46,568; African; N = 6,280). Independent, genome - wide significant effects of different ADH1B variants were identified in European (rs1229984; p = 9.8E - 13) and African ancestries (rs2066702; p = 2.2E - 9). Significant genetic correlations were observed with schizophrenia, ADHD, depression, and use of cigarettes and cannabis. There was only modest genetic correlation with alcohol consumption and inconsistent associations with problem drinking. The genetic underpinnings of AD only partially overlap with those for alcohol consumption, underscoring the genetic distinction between pathological and non - pathological drinking behaviors.

General cognitive function is a prominent human trait associated with many important life outcomes 1,2 , including longevity 3 . The substantial heritability of general cognitive function is known to be polygenic, but it has had little explication in terms of the contributing genetic variants 4,5,6 . Here, we combined cognitive and genetic data from the CHARGE and COGENT consortia, and UK Biobank (total N=280,360; age range = 16 to 102). We found 9,714 genome-wide significant SNPs ( P <5 x 10 −8 ) in 99 independent loci. Most showed clear evidence of functional importance. Among many novel genes associated with general cognitive function were SGCZ , ATXN1 , MAPT , AUTS2 , and P2RY6 . Within the novel genetic loci were variants associated with neurodegenerative disorders, neurodevelopmental disorders, physical and psychiatric illnesses, brain structure, and BMI. Gene-based analyses found 536 genes significantly associated with general cognitive function; many were highly expressed in the brain, and associated with neurogenesis and dendrite gene sets. Genetic association results predicted up to 4% of general cognitive function variance in independent samples. There was significant genetic overlap between general cognitive function and information processing speed, as well as many health variables including longevity.

Despite the substantial heritability of antisocial behavior (ASB), specific genetic variants robustly associated with the trait have not been identified. The present study by the Broad Antisocial Behavior Consortium (BroadABC) meta-analyzed data from 25 discovery samples (N=85,359) and five independent replication samples (N = 8,058) with genotypic data and broad measures of ASB. We identified the first significant genetic associations with broad ASB, involving common intronic variants in the forkhead box protein P2 (FOXP2) gene (lead SNP rs12536335, P = 6.32 x 10-10). Furthermore, we observed intronic variation in Foxp2 and one of its targets (Cntnap2) distinguishing a mouse model of pathological aggression (BALB/cJ mice) from controls (the BALB/cByJ strain). The SNP-based heritability of ASB was 8.4% (s.e.= 1.2%). Polygenic-risk-score (PRS) analyses in independent samples revealed that the genetic risk for ASB was associated with several antisocial outcomes across the lifespan, including diagnosis of conduct disorder, official criminal convictions, and trajectories of antisocial development. We found substantial positive genetic correlations between ASB and depression (rg = 0.63), smoking (rg = 0.54) and insomnia (rg = 0.47) as well as negative correlations with indicators of life history (age at first birth (rg = -0.58), fathers age at death (rg = -0.54)) and years of schooling (rg = -0.46). Our findings provide a starting point towards identifying critical biosocial risk mechanisms for the development of ASB.

Abstract Handedness, a consistent asymmetry in skill or use of the hands, has been studied extensively because of its relationship with language and the over-representation of left-handers in some neurodevelopmental disorders. Using data from the UK Biobank, 23andMe and 32 studies from the International Handedness Consortium, we conducted the world’s largest genome-wide association study of handedness (1,534,836 right-handed, 194,198 (11.0%) left-handed and 37,637 (2.1%) ambidextrous individuals). We found 41 genetic loci associated with left-handedness and seven associated with ambidexterity at genome-wide levels of significance (P < 5×10 −8 ). Tissue enrichment analysis implicated the central nervous system and brain tissues including the hippocampus and cerebrum in the etiology of left-handedness. Pathways including regulation of microtubules, neurogenesis, axonogenesis and hippocampus morphology were also highlighted. We found suggestive positive genetic correlations between being left-handed and some neuropsychiatric traits including schizophrenia and bipolar disorder. SNP heritability analyses indicated that additive genetic effects of genotyped variants explained 5.9% (95% CI = 5.8% – 6.0%) of the underlying liability of being left-handed, while the narrow sense heritability was estimated at 12% (95% CI = 7.2% – 17.7%). Further, we show that genetic correlation between left-handedness and ambidexterity is low (r g = 0.26; 95% CI = 0.08 – 0.43) implying that these traits are largely influenced by different genetic mechanisms. In conclusion, our findings suggest that handedness, like many other complex traits is highly polygenic, and that the genetic variants that predispose to left-handedness may underlie part of the association with some psychiatric disorders that has been observed in multiple observational studies.