Abstract Liability to alcohol dependence (AD) is heritable, but little is known about its complex polygenic architecture or its genetic relationship with other disorders. To discover loci associated with AD and characterize the relationship between AD and other psychiatric and behavioral outcomes, we carried out the largest GWAS to date of DSM - IV diagnosed AD. Genome - wide data on 14,904 individuals with AD and 37,944 controls from 28 case / control and family - based studies were meta - analyzed, stratified by genetic ancestry (European, N = 46,568; African; N = 6,280). Independent, genome - wide significant effects of different ADH1B variants were identified in European (rs1229984; p = 9.8E - 13) and African ancestries (rs2066702; p = 2.2E - 9). Significant genetic correlations were observed with schizophrenia, ADHD, depression, and use of cigarettes and cannabis. There was only modest genetic correlation with alcohol consumption and inconsistent associations with problem drinking. The genetic underpinnings of AD only partially overlap with those for alcohol consumption, underscoring the genetic distinction between pathological and non - pathological drinking behaviors.

Abstract Lipids play a vital role in human health and development, but changes to their circulatory levels during gestation and in early life are poorly understood. Here we present the first developmental and intergenerational landscape of the human circulatory lipidome, derived by profiling of 480 lipid species representing 25 lipid classes, in mothers and their offspring (n=2491). Levels of 66% of the profiled lipids increased in maternal circulation during gestation, while cord blood had higher concentrations of acylcarnitines and lysophospholipids. The offspring lipidome at age six years revealed striking similarities with postnatal maternal lipidome (adult) in its lipid composition and concentrations. Comparison of lipids associated with child and maternal adiposity identified a 92% overlap, implying intergenerational similarities in the lipid signatures of obesity risk. We also catalogued lipid signatures linked with maternal adiposity during gestation and offspring birthweight, and validated (>70% overlap) the findings in an independent birth-cohort (n=1935).

Schizophrenia (SCZ) and bipolar disorder (BD) are highly heritable disorders that share a significant proportion of common risk variation. Understanding the genetic factors underlying the specific symptoms of these disorders will be crucial for improving diagnosis, intervention and treatment. In case-control data consisting of 53,555 cases (20,129 BD, 33,426 SCZ) and 54,065 controls, we identified 114 genome-wide significant loci (GWS) when comparing all cases to controls, of which 41 represented novel findings. Two genome-wide significant loci were identified when comparing SCZ to BD and a third was found when directly incorporating functional information. Regional joint association identified a genomic region of overlapping association in BD and SCZ with disease-independent causal variants indicating a fourth region contributing to differences between these disorders. Regional SNP-heritability analyses demonstrated that the estimated heritability of BD based on the SCZ GWS regions was significantly higher than that based on the average genomic region (91 regions, p = 1.2x10-6) while the inverse was not significant (19 regions, p=0.89). Using our BD and SCZ GWAS we calculated polygenic risk scores and identified several significant correlations with: 1) SCZ subphenotypes: negative symptoms (SCZ, p=3.6x10-6) and manic symptoms (BD, p=2x10-5), 2) BD subphenotypes: psychotic features (SCZ p=1.2x10-10, BD p=5.3x10-5) and age of onset (SCZ p=7.9x10-4). Finally, we show that psychotic features in BD has significant SNP-heritability (h2snp=0.15, SE=0.06), and a significant genetic correlation with SCZ (rg=0.34) in addition there is a significant sign test result between SCZ GWAS and a GWAS of BD cases contrasting those with and without psychotic features (p=0.0038, one-side binomial test). For the first time, we have identified specific loci pointing to a potential role of 4 genes (DARS2, ARFGEF2, DCAKD and GATAD2A) that distinguish between BD and SCZ, providing an opportunity to understand the biology contributing to clinical differences of these disorders. Our results provide the best evidence so far of genomic components distinguishing between BD and SCZ that contribute directly to specific symptom dimensions.

As yet undiscovered rare variants are hypothesized to substantially influence an individual’s risk for common diseases and traits, but sequencing studies aiming to identify such variants have generally been underpowered. In isolated populations that have expanded rapidly after a population bottleneck, deleterious alleles that passed through the bottleneck may be maintained at much higher frequencies than in other populations. In an exome sequencing study of nearly 20,000 cohort participants from northern and eastern Finnish populations that exemplify this phenomenon, most novel trait-associated deleterious variants are seen only in Finland or display frequencies more than 20 times higher than in other European populations. These enriched alleles underlie 34 novel associations with 21 disease-related quantitative traits and demonstrate a geographical clustering equivalent to that of Mendelian disease mutations characteristic of the Finnish population. Sequencing studies in populations without this unique history would require hundreds of thousands to millions of participants for comparable power for these variants.

Culture-independent molecular techniques and advances in next generation sequencing (NGS) technologies make large-scale epidemiological studies on microbiota feasible. A challenge using NGS is to obtain high reproducibility and repeatability, which is mostly attained through robust amplification. We aimed to assess the reproducibility of saliva microbiota by comparing triplicate samples. The microbiota was produced with simplified in-house 16S amplicon assays taking advantage of large number of barcodes. The assays included primers with Truseq (TS-tailed) or Nextera (NX-tailed) adapters and either with dual index or dual index plus a 6-nt internal index. All amplification protocols produced consistent microbial profiles for the same samples. Although, in our study, reproducibility was highest for the TS-tailed method. Five replicates of a single sample, prepared with the TS-tailed 1-step protocol without internal index sequenced on the HiSeq platform provided high alpha-diversity and low standard deviation (mean Shannon and Inverse Simpson diversity was 3.19 ± 0.097 and 13.56 ± 1.634 respectively). Large-scale profiling of microbiota can consistently be produced by all 16S amplicon assays. The TS-tailed-1S dual index protocol is preferred since it provides repeatable profiles on the HiSeq platform and are less labour intensive.