Modern genotyping platforms permit a systematic search for inherited components of complex diseases. We performed a joint analysis of two genomewide association studies of coronary artery disease.

Coronary artery disease (CAD) is the commonest cause of death. Here, we report an association analysis in 63,746 CAD cases and 130,681 controls identifying 15 loci reaching genome-wide significance, taking the number of susceptibility loci for CAD to 46, and a further 104 independent variants (r(2) < 0.2) strongly associated with CAD at a 5% false discovery rate (FDR). Together, these variants explain approximately 10.6% of CAD heritability. Of the 46 genome-wide significant lead SNPs, 12 show a significant association with a lipid trait, and 5 show a significant association with blood pressure, but none is significantly associated with diabetes. Network analysis with 233 candidate genes (loci at 10% FDR) generated 5 interaction networks comprising 85% of these putative genes involved in CAD. The four most significant pathways mapping to these networks are linked to lipid metabolism and inflammation, underscoring the causal role of these activities in the genetic etiology of CAD. Our study provides insights into the genetic basis of CAD and identifies key biological pathways.

Nilesh Samani and colleagues report a meta-analysis of genome-wide association studies for mean leukocyte telomere length in 37,684 individuals, with replication of selected variants in an additional 10,739 individuals. They identify seven loci associated with mean telomere length, including two that have been associated with several cancers, and also find that alleles associated with shorter telomere length were associated with a higher risk of coronary artery disease. Interindividual variation in mean leukocyte telomere length (LTL) is associated with cancer and several age-associated diseases. We report here a genome-wide meta-analysis of 37,684 individuals with replication of selected variants in an additional 10,739 individuals. We identified seven loci, including five new loci, associated with mean LTL (P < 5 × 10−8). Five of the loci contain candidate genes (TERC, TERT, NAF1, OBFC1 and RTEL1) that are known to be involved in telomere biology. Lead SNPs at two loci (TERC and TERT) associate with several cancers and other diseases, including idiopathic pulmonary fibrosis. Moreover, a genetic risk score analysis combining lead variants at all 7 loci in 22,233 coronary artery disease cases and 64,762 controls showed an association of the alleles associated with shorter LTL with increased risk of coronary artery disease (21% (95% confidence interval, 5–35%) per standard deviation in LTL, P = 0.014). Our findings support a causal role of telomere-length variation in some age-related diseases.

Background. Genetic influences on alcoholism risk are well-documented in men, but uncertain in women. We tested for gender differences in genetic influences on, and risk-factors for, DSM-III-R alcohol dependence (AD).Method. Diagnostic follow-up interviews were conducted in 1992–3 by telephone with twins from an Australian twin panel first surveyed in 1980–82 (N=5889 respondents). Data were analysed using logistic regression models.Results. Significantly higher twin pair concordances were observed in MZ compared to DZ same-sex twin pairs in women and men, even when data were weighted to adjust for over-representation of well-educated respondents, and for selective attrition. AD risk was increased in younger birth cohorts, in Catholic males or women reporting no religious affiliation, in those reporting a history of conduct disorder or major depression and in those with high Neuroticism, Social Non-conformity, Toughmindedness, Novelty-Seeking or (in women only) Extraversion scores; and decreased in ‘Other Protestants’, weekly church attenders, and university-educated males. Controlling for these variables, however, did not remove the significant association with having an alcoholic MZ co-twin, implying that much of the genetic influence on AD risk remained unexplained. No significant gender difference in the genetic variance in AD was found (64% heritability, 95% confidence interval 32–73%).Conclusions. Genetic risk-factors play as important a role in determining AD risk in women as in men. With the exception of certain sociocultural variables such as religious affiliation, the same personality, sociodemographic and axis I correlates of alcoholism risk are observed in women and men.

Recent genome-wide association (GWA) studies of lipids have been conducted in samples ascertained for other phenotypes, particularly diabetes. Here we report the first GWA analysis of loci affecting total cholesterol (TC), low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol and triglycerides sampled randomly from 16 population-based cohorts and genotyped using mainly the Illumina HumanHap300-Duo platform. Our study included a total of 17,797-22,562 persons, aged 18-104 years and from geographic regions spanning from the Nordic countries to Southern Europe. We established 22 loci associated with serum lipid levels at a genome-wide significance level (P < 5 x 10(-8)), including 16 loci that were identified by previous GWA studies. The six newly identified loci in our cohort samples are ABCG5 (TC, P = 1.5 x 10(-11); LDL, P = 2.6 x 10(-10)), TMEM57 (TC, P = 5.4 x 10(-10)), CTCF-PRMT8 region (HDL, P = 8.3 x 10(-16)), DNAH11 (LDL, P = 6.1 x 10(-9)), FADS3-FADS2 (TC, P = 1.5 x 10(-10); LDL, P = 4.4 x 10(-13)) and MADD-FOLH1 region (HDL, P = 6 x 10(-11)). For three loci, effect sizes differed significantly by sex. Genetic risk scores based on lipid loci explain up to 4.8% of variation in lipids and were also associated with increased intima media thickness (P = 0.001) and coronary heart disease incidence (P = 0.04). The genetic risk score improves the screening of high-risk groups of dyslipidemia over classical risk factors.

Kari Stefansson and colleagues report genome-wide meta-analyses for association to smoking behaviors within the population cohorts of the ENGAGE consortium. They report three loci associated to cigarettes smoked per day. Smoking is a common risk factor for many diseases1. We conducted genome-wide association meta-analyses for the number of cigarettes smoked per day (CPD) in smokers (n = 31,266) and smoking initiation (n = 46,481) using samples from the ENGAGE Consortium. In a second stage, we tested selected SNPs with in silico replication in the Tobacco and Genetics (TAG) and Glaxo Smith Kline (Ox-GSK) consortia cohorts (n = 45,691 smokers) and assessed some of those in a third sample of European ancestry (n = 9,040). Variants in three genomic regions associated with CPD (P < 5 × 10−8), including previously identified SNPs at 15q25 represented by rs1051730[A] (effect size = 0.80 CPD, P = 2.4 × 10−69), and SNPs at 19q13 and 8p11, represented by rs4105144[C] (effect size = 0.39 CPD, P = 2.2 × 10−12) and rs6474412-T (effect size = 0.29 CPD, P = 1.4 × 10−8), respectively. Among the genes at the two newly associated loci are genes encoding nicotine-metabolizing enzymes (CYP2A6 and CYP2B6) and nicotinic acetylcholine receptor subunits (CHRNB3 and CHRNA6), all of which have been highlighted in previous studies of smoking and nicotine dependence2,3,4. Nominal associations with lung cancer were observed at both 8p11 (rs6474412[T], odds ratio (OR) = 1.09, P = 0.04) and 19q13 (rs4105144[C], OR = 1.12, P = 0.0006).

ContextPreeclampsia is believed to result from release of placental factors that damage maternal vascular endothelium. However, because most studies have been conducted during pregnancy, it has not been possible to separate maternal from placental mechanisms underlying endothelial dysfunction in preeclampsia.ObjectiveTo determine whether endothelial function is impaired in nonpregnant women with previous preeclampsia and whether endothelial dysfunction is mediated by oxidative stress.Design and SettingCase-control study conducted at 3 hospital maternity units in London, England, between July 1997 and June 2000.ParticipantsA total of 113 women with previous preeclampsia (n = 35 with recurrent episodes; n = 78 with a single episode) and 48 women with previous uncomplicated pregnancies, all of whom were at least 3 months (median, 3 years) postpartum.Main Outcome MeasuresBrachial artery flow-mediated (endothelium-dependent) and glyceryl trinitrate–induced (endothelium-independent) dilatation were compared between previously preeclamptic women and controls. To investigate oxidative stress, these measurements were repeated after administration of ascorbic acid, 1 g intravenously, in 15 cases and 15 controls.ResultsMean (SD) flow-mediated dilatation was lower in women with previous preeclampsia compared with controls (recurrent group, 0.9% [4.1%]; single-episode group, 2.7% [3.5%]; and control group, 4.7% [4.3%]; P<.001). In contrast, glyceryl trinitrate–induced dilatation was similar in the 3 groups (recurrent, 19.5% [5.9%]; single-episode, 21.0% [8.0%]; and control, 21.0% [8.3%]; P = .65). Impaired flow-mediated dilatation in previously preeclamptic women was not accounted for by recognized vascular risk factors. Ascorbic acid administration increased flow-mediated dilatation in previously preeclamptic women (baseline, 2.6% [3.3%]; after administration, 5.6% [3.0%]; P = .001) but not in controls (baseline, 6.2% [3.3%]; after administration, 6.7% [5.0%]; P = .72).ConclusionsOur results indicate that endothelial function is impaired in women with previous preeclampsia and is not explained by established maternal risk factors but is reversed by antioxidant ascorbic acid administration.

Summary

Background

 We tested whether genetic factors distinctly contribute to either development of coronary atherosclerosis or, specifically, to myocardial infarction in existing coronary atherosclerosis. 

Methods

 We did two genome-wide association studies (GWAS) with coronary angiographic phenotyping in participants of European ancestry. To identify loci that predispose to angiographic coronary artery disease (CAD), we compared individuals who had this disorder (n=12 393) with those who did not (controls, n=7383). To identify loci that predispose to myocardial infarction, we compared patients who had angiographic CAD and myocardial infarction (n=5783) with those who had angiographic CAD but no myocardial infarction (n=3644). 

Findings

 In the comparison of patients with angiographic CAD versus controls, we identified a novel locus, ADAMTS7 (p=4·98×10⁻¹³). In the comparison of patients with angiographic CAD who had myocardial infarction versus those with angiographic CAD but no myocardial infarction, we identified a novel association at the ABO locus (p=7·62×10⁻⁹). The ABO association was attributable to the glycotransferase-deficient enzyme that encodes the ABO blood group O phenotype previously proposed to protect against myocardial infarction. 

Interpretation

 Our findings indicate that specific genetic predispositions promote the development of coronary atherosclerosis whereas others lead to myocardial infarction in the presence of coronary atherosclerosis. The relation to specific CAD phenotypes might modify how novel loci are applied in personalised risk assessment and used in the development of novel therapies for CAD. 

Funding

 The PennCath and MedStar studies were supported by the Cardiovascular Institute of the University of Pennsylvania, by the MedStar Health Research Institute at Washington Hospital Center and by a research grant from GlaxoSmithKline. The funding and support for the other cohorts contributing to the paper are described in the webappendix.

Jeanette Erdmann and colleagues identify a locus on chromosome 3q22.3 associated with coronary artery disease. The SNP with the strongest association is in MRAS, which encodes a membrane-anchored GTP-binding protein. We present a three-stage analysis of genome-wide SNP data in 1,222 German individuals with myocardial infarction and 1,298 controls, in silico replication in three additional genome-wide datasets of coronary artery disease (CAD) and subsequent replication in ∼25,000 subjects. We identified one new CAD risk locus on 3q22.3 in MRAS (P = 7.44 × 10−13; OR = 1.15, 95% CI = 1.11–1.19), and suggestive association with a locus on 12q24.31 near HNF1A-C12orf43 (P = 4.81 × 10−7; OR = 1.08, 95% CI = 1.05–1.11).