ABSTRACT Modelling and predicting individual differences in task-evoked FMRI activity can have a wide range of applications from basic to clinical neuroscience. It has been shown that models based on resting-state activity can have high predictive accuracy. Here we propose several improvements to such models. Using a sparse ensemble leaner, we show that (i) features extracted using Stochastic Probabilistic Functional Modes (sPROFUMO) outperform the previously proposed dual-regression approach, (ii) that the shape and overall intensity of individualised task activations can be modelled separately and explicitly, (iii) training the model on predicting residual differences in brain activity further boosts individualised predictions. These results hold for both surface-based analyses of the Human Connectome Project data as well as volumetric analyses of UK-biobank data. Overall, our model achieves state of the art prediction accuracy on par with the test-retest reliability of tfMRI scans, suggesting that it has potential to supplement traditional task localisers.

Abstract Data-driven discovery of image-derived phenotypes (IDPs) from large-scale multimodal brain imaging data has enormous potential for neuroscientific and clinical research by linking IDPs to subjects’ demographic, behavioural, clinical and cognitive measures (i.e., non-imaging derived phenotypes or nIDPs). However, current approaches are primarily based on unsupervised approaches, without the use of information in nIDPs. In this paper, we proposed a semi-supervised, multimodal, and multi-task fusion approach, termed SuperBigFLICA, for IDP discovery, which simultaneously integrates information from multiple imaging modalities as well as multiple nIDPs. SuperBigFLICA is computationally efficient and largely avoids the need for parameter tuning. Using the UK Biobank brain imaging dataset with around 40,000 subjects and 47 modalities, along with more than 17,000 nIDPs, we showed that SuperBigFLICA enhances the prediction power of nIDPs, benchmarked against IDPs derived by conventional expert-knowledge and unsupervised-learning approaches (with average nIDP prediction accuracy improvements of up to 46%). It also enables the learning of generic imaging features that can predict new nIDPs. Further empirical analysis of the SuperBigFLICA algorithm demonstrates its robustness in different prediction tasks and the ability to derive biologically meaningful IDPs in predicting health outcomes and cognitive nIDPs, such as fluid intelligence and hypertension.

Abstract Genome-wide protein-protein interaction (PPI) determination remains a significant unsolved problem in structural biology. The difficulty is twofold since high-throughput experiments (HTEs) have often a high false-positive rate in assigning PPIs, and PPI quaternary structures are more difficult to solve than tertiary structures using traditional structural biology techniques. We proposed a uniform pipeline to address both problems, which first recognizes PPIs by combining multi-chain threading alignments with HTE results using naïve Bayesian classifiers, where the quaternary complex structures are then constructed by mapping the monomer models with the dimeric threading frameworks through interface-specific structural alignments. The pipeline was applied to the Escherichia coli genome and created 35,125 confident PPIs which is 4.5-fold higher than HTE alone. Graphic analyses of the PPI networks revealed a scale-free cluster size distribution, which was found critical to the robustness of genome evolution and the centrality of functionally important proteins that are essential to E. coli survival. Furthermore, complex structure models were constructed for all predicted E. coli PPIs based on the quaternary threading alignments, where 6,771 of them were found to have a high confidence score that corresponds to the correct fold of the complexes with a TM-score >0.5 and 93 showed a close consistency with the later released experimental structures with an average TM-score=0.73. These results demonstrated the significant usefulness of threading-based homologous modeling in both genome-wide PPI network detection and complex structural construction.

Abstract A major goal of large-scale brain imaging datasets is to provide resources for investigating heterogeneous populations. Characterisation of functional brain networks for individual subjects from these datasets will have an enormous potential for prediction of cognitive or clinical traits. We propose for the first time a technique, Stochastic Probabilistic Functional Modes (sPROFUMO), that is scalable to UK Biobank (UKB) with expected 100,000 participants, and hierarchically estimates functional brain networks in individuals and the population, while allowing for bidirectional flow of information between the two. Using simulations, we show the model’s utility, especially in scenarios that involve significant cross-subject variability, or require delineation of fine-grained differences between the networks. Subsequently, by applying the model to resting-state fMRI from 4999 UKB subjects, we mapped resting state networks (RSNs) in single subjects with greater detail than has been possible previously in UKB (>100 RSNs), and demonstrate that these RSNs can predict a range of sensorimotor and higher-level cognitive functions. Furthermore, we demonstrate several advantages of the model over independent component analysis combined with dual-regression (ICA-DR), particularly with respect to the estimation of the spatial configuration of the RSNs and the predictive power for cognitive traits. The proposed model and results can open a new door for future investigations into individualised profiles of brain function from big data. Highlights We introduce stochastic PROFUMO (sPROFUMO) for inferring functional brain networks from big data sPROFUMO hierarchically estimates fMRI networks for the population and every individual We characterised high dimensional resting state fMRI networks from UK Biobank Model outperforms ICA and dual regression for estimation of individual-specific network topography We demonstrate the model’s utility for predicting cognitive traits, and capturing subject variability in network topographies versus connectivity

Abstract Magnetic Resonance Imaging (MRI) technology has been increasingly used in large-scale association studies. Reproducibility of statistically significant findings generated by MRI-based association studies, especially structural MRI (sMRI) and functional MRI (fMRI), has been recently heavily debated. However, there is still a lack of overall reproducibility assessment for MRI-based association studies. It is also crucial to elucidate the relationship between overall reproducibility and sample size in an experimental design. In this study, we proposed an overall reproducibility index for large-scale high-throughput MRI-based association studies. We performed the overall reproducibility assessments for several recent large sMRI/fMRI databases and observed satisfactory overall reproducibility. Furthermore, we performed the sample size evaluation for the purpose of achieving a desirable overall reproducibility. Additionally, we evaluated the overall reproducibility of GMV changes for UKB vs. PPMI and UKB vs. HCP. We demonstrated that both sample size and some experimental factors play important roles in the overall reproducibility for different experiments. In summary, a systematic assessment of overall reproducibility is fundamental and crucial in the current large-scale high-throughput MRI-based research.

Neuroimaging allows for the non-invasive study of the brain in rich detail. Data-driven discovery of patterns of population variability in the brain has the potential to be extremely valuable for early disease diagnosis and understanding the brain. The resulting patterns can be used as imaging-derived phenotypes (IDPs), and may complement existing expert-curated IDPs. However, population datasets, comprising many different structural and functional imaging modalities from thousands of subjects, provide a computational challenge not previously addressed. Here, for the first time, a multimodal independent component analysis approach is presented that is scalable for data fusion of voxel-level neuroimaging data in the full UK Biobank (UKB) dataset, that will soon reach 100,000 imaged subjects. This new computational approach can estimate modes of population variability that enhance the ability to predict thousands of phenotypic and behavioural variables using data from UKB and the Human Connectome Project. A high-dimensional decomposition achieved improved predictive power compared with widely-used analysis strategies, single-modality decompositions and existing IDPs. In UKB data (14,503 subjects with 47 different data modalities), many interpretable associations with non-imaging phenotypes were identified, including multimodal spatial maps related to fluid intelligence, handedness and disease, in some cases where IDP-based approaches failed.

The identification of connexel-wise associations, which involves examining functional connectivities between pairwise voxels across the whole brain, is both statistically and computationally challenging. Although such a connexel-wise methodology has recently been adopted by brain-wide association studies (BWAS) to identify connectivity changes in several mental disorders, such as schizophrenia, autism and depression, the multiple correction and power analysis methods designed specifically for connexel-wise analysis are still lacking. Therefore, we herein report the development of a rigorous statistical framework for connexel-wise significance testing based on the Gaussian random field theory. It includes controlling the family-wise error rate (FWER) of multiple hypothesis testings using topological inference methods, and calculating power and sample size for a connexel-wise study. Our theoretical framework can control the false-positive rate accurately, as validated empirically using two resting-state fMRI datasets. Compared with Bonferroni correction and false discovery rate (FDR), it can reduce false-positive rate and increase statistical power by appropriately utilizing the spatial information of fMRI data. Importantly, our method considerably reduces the computational complexity of a permutation- or simulation-based approach, thus, it can efficiently tackle large datasets with ultra-high resolution images. The utility of our method is shown in a case-control study. Our approach can identify altered functional connectivities in a major depression disorder dataset, whereas existing methods failed. A software package is available at https://github.com/weikanggong/BWAS.

Deep learning has huge potential for accurate disease prediction with neuroimaging data, but the prediction performance is often limited by training-dataset size and compute memory requirements. To address this, we propose a deep convolutional neural network model, Simple Fully Convolutional Network (SFCN), for accurate prediction of brain age using T1-weighted structural MRI data. Compared with other popular deep network architectures, SFCN has fewer parameters, so is more compatible with small dataset size and 3D volume data. The network architecture was combined with several techniques for boosting performance, including data augmentation, pre-training, model regularization, model ensemble and prediction bias correction. We compared our overall SFCN approach with several widely-used machine learning models. It achieved state-of-the-art performance in UK Biobank data (N = 14,503), with mean absolute error (MAE) = 2.14y in brain age prediction and 99.3% in sex classification. SFCN also won (both parts of) the 2019 Predictive Analysis Challenge for brain age prediction, involving 79 competing teams (N = 2,638, MAE = 2.90y). We describe here the details of our approach, and its optimisation and validation. Our approach can easily be generalised to other tasks using different image modalities, and is released on GitHub.

The transition from early adulthood to older is marked by pronounced functional and structural brain transformations that impact cognition and behaviour. Here, we use dynamic functional network connectivity method to examine resting state functional network changes over aging process. In general, the features of dynamic functional states are generally varying across ages, such as the frequency of expression and the amount of time spent in the certain state. Increasing age is associated with less variability of functional state across time at rest period. From age point of view, examining the age-related difference of topology index revealed 19-30 age range has the significant largest global efficiency, largest local efficiency of default-mode network (DMN), cognitive control network (CCN) and salience network (SN). As for functional states, one state displayed the whole positive connectivity, in the meantime, it has the largest global efficiency and local efficiency of three subnetworks. Besides, the frequency of another state was negatively correlated to the box block (The Wechsler Adult Intelligence Scale subset, which is thought to evaluate fine motor skills, processing speed, and visuospatial ability), while positively correlated with age, and the box block was inversely correlated to age. The results suggested that cognitive aging may be characterized by the dynamic functional network connectivity. Taken together, these findings suggested the importance of a dynamic approach to understanding cognitive aging in lifespan.

A powerful and computationally efficient multivariate approach is proposed here, called structured kernel principal component regression (sKPCR), for the identification of associations in the voxel-level dense connectome. The method can identify voxel-phenotype associations based on the voxels' whole-brain connectivity pattern, which is applicable to detect linear and non-linear signals for both volume-based and surface-based functional magnetic resonance imaging (fMRI) data. For each voxel, our approach first extracts signals from the spatially smoothed connectivities by structured kernel principal component analysis, and then tests the voxel-phenotype associations via a general linear model. The method derives its power by appropriately modelling the spatial structure of the data. Simulations based on dense connectome data have shown that our method can accurately control the false-positive rate, and it is more powerful than many state-of-the-art approaches, such as the connectivity-wise general linear model (GLM) approach, multivariate distance matrix regression (MDMR), adaptive sum of powered score (aSPU) test, and least-square kernel machine (LSKM). To demonstrate the utility of our approach in real data analysis, we apply these methods to identify voxel-wise difference between schizophrenic patients and healthy controls in two independent resting-state fMRI datasets. The findings of our approach have a better between-sites reproducibility, and a larger proportion of overlap with existing schizophrenia findings. Code for our approach can be downloaded from https://github.com/weikanggong/vBWAS.