Obesity is a serious international health problem that increases the risk of several common diseases. The genetic factors predisposing to obesity are poorly understood. A genome-wide search for type 2 diabetes–susceptibility genes identified a common variant in the FTO (fat mass and obesity associated) gene that predisposes to diabetes through an effect on body mass index (BMI). An additive association of the variant with BMI was replicated in 13 cohorts with 38,759 participants. The 16% of adults who are homozygous for the risk allele weighed about 3 kilograms more and had 1.67-fold increased odds of obesity when compared with those not inheriting a risk allele. This association was observed from age 7 years upward and reflects a specific increase in fat mass.

The molecular mechanisms involved in the development of type 2 diabetes are poorly understood. Starting from genome-wide genotype data for 1924 diabetic cases and 2938 population controls generated by the Wellcome Trust Case Control Consortium, we set out to detect replicated diabetes association signals through analysis of 3757 additional cases and 5346 controls and by integration of our findings with equivalent data from other international consortia. We detected diabetes susceptibility loci in and around the genes CDKAL1 , CDKN2A/CDKN2B , and IGF2BP2 and confirmed the recently described associations at HHEX/IDE and SLC30A8 . Our findings provide insight into the genetic architecture of type 2 diabetes, emphasizing the contribution of multiple variants of modest effect. The regions identified underscore the importance of pathways influencing pancreatic beta cell development and function in the etiology of type 2 diabetes.

Patients with permanent neonatal diabetes usually present within the first three months of life and require insulin treatment. In most, the cause is unknown. Because ATP-sensitive potassium (KATP) channels mediate glucose-stimulated insulin secretion from the pancreatic beta cells, we hypothesized that activating mutations in the gene encoding the Kir6.2 subunit of this channel (KCNJ11) cause neonatal diabetes.

Heterozygous activating mutations in KCNJ11, encoding the Kir6.2 subunit of the ATP-sensitive potassium (KATP) channel, cause 30 to 58 percent of cases of diabetes diagnosed in patients under six months of age. Patients present with ketoacidosis or severe hyperglycemia and are treated with insulin. Diabetes results from impaired insulin secretion caused by a failure of the beta-cell KATP channel to close in response to increased intracellular ATP. Sulfonylureas close the KATP channel by an ATP-independent route.

Maturity-onset diabetes of the young is frequently misdiagnosed as type 1 or type 2 diabetes. A correct diagnosis of MODY is important for determining treatment, but can only be confirmed by molecular genetic testing. We aimed to compare the regional distribution of confirmed MODY cases in the UK and to estimate the minimum prevalence. UK referrals for genetic testing in 2,072 probands and 1,280 relatives between 1996 and 2009 were examined by region, country and test result. Referral rate and prevalence were calculated using UK Census 2001 figures. MODY was confirmed in 1,177 (35%) patients, with HNF1A (52%) and GCK mutations (32%) being most frequent in probands confirmed with MODY. There was considerable regional variation in proband referral rates (from <20 per million in Wales and Northern Ireland to >50 per million for South West England and Scotland) and patients diagnosed with MODY (5.3 per million in Northern Ireland, 48.9 per million in South West England). Referral rates and confirmed cases were highly correlated (r = 0.96, p < 0.0001). The minimum prevalence of MODY was estimated to be 108 cases per million. Assuming this minimal prevalence throughout the UK then >80% of MODY is not diagnosed by molecular testing. The marked regional variation in the prevalence of confirmed MODY directly results from differences in referral rates. This could reflect variation in awareness of MODY or unequal access to genetic testing. Increased referral for diagnostic testing is required if the majority of MODY patients are to have the genetic diagnosis necessary for optimal treatment.

We report 10 heterozygous mutations in the human insulin gene in 16 probands with neonatal diabetes. A combination of linkage and a candidate gene approach in a family with four diabetic members led to the identification of the initial INS gene mutation. The mutations are inherited in an autosomal dominant manner in this and two other small families whereas the mutations in the other 13 patients are de novo . Diabetes presented in probands at a median age of 9 weeks, usually with diabetic ketoacidosis or marked hyperglycemia, was not associated with β cell autoantibodies, and was treated from diagnosis with insulin. The mutations are in critical regions of the preproinsulin molecule, and we predict that they prevent normal folding and progression of proinsulin in the insulin secretory pathway. The abnormally folded proinsulin molecule may induce the unfolded protein response and undergo degradation in the endoplasmic reticulum, leading to severe endoplasmic reticulum stress and potentially β cell death by apoptosis. This process has been described in both the Akita and Munich mouse models that have dominant-acting missense mutations in the Ins2 gene, leading to loss of β cell function and mass. One of the human mutations we report here is identical to that in the Akita mouse. The identification of insulin mutations as a cause of neonatal diabetes will facilitate the diagnosis and possibly, in time, treatment of this disorder.

Andrew Hattersley, Noel Morgan, Juha Kere and colleagues identify de novo activating germline STAT3 mutations in five unrelated individuals with early-onset multi-organ autoimmune disease. Monogenic causes of autoimmunity provide key insights into the complex regulation of the immune system. We report a new monogenic cause of autoimmunity resulting from de novo germline activating STAT3 mutations in five individuals with a spectrum of early-onset autoimmune disease, including type 1 diabetes. These findings emphasize the critical role of STAT3 in autoimmune disease and contrast with the germline inactivating STAT3 mutations that result in hyper IgE syndrome.

Mutations in the GCK and HNF1A genes are the most common cause of the monogenic forms of diabetes known as 'maturity-onset diabetes of the young'. GCK encodes the glucokinase enzyme, which acts as the pancreatic glucose sensor, and mutations result in stable, mild fasting hyperglycaemia. A progressive insulin secretory defect is seen in patients with mutations in the HNF1A and HNF4A genes encoding the transcription factors hepatocyte nuclear factor-1 alpha and -4 alpha. A molecular genetic diagnosis often changes management, since patients with GCK mutations rarely require pharmacological treatment and HNF1A/4A mutation carriers are sensitive to sulfonylureas. These monogenic forms of diabetes are often misdiagnosed as type 1 or 2 diabetes. Best practice guidelines for genetic testing were developed to guide testing and reporting of results. A workshop was held to discuss clinical criteria for testing and the interpretation of molecular genetic test results. The participants included 22 clinicians and scientists from 13 countries. Draft best practice guidelines were formulated and edited using an online tool ( http://www.coventi.com ). An agreed set of clinical criteria were defined for the testing of babies, children and adults for GCK, HNF1A and HNF4A mutations. Reporting scenarios were discussed and consensus statements produced. Best practice guidelines have been established for monogenic forms of diabetes caused by mutations in the GCK, HNF1A and HNF4A genes. The guidelines include both diagnostic and predictive genetic tests and interpretation of the results.