Inhalation of crystalline silica and asbestos is known to cause the progressive pulmonary fibrotic disorders silicosis and asbestosis, respectively. Although alveolar macrophages are believed to initiate these inflammatory responses, the mechanism by which this occurs has been unclear. Here we show that the inflammatory response and subsequent development of pulmonary fibrosis after inhalation of silica is dependent on the Nalp3 inflammasome. Stimulation of macrophages with silica results in the activation of caspase-1 in a Nalp3-dependent manner. Macrophages deficient in components of the Nalp3 inflammasome were incapable of secreting the proinflammatory cytokines interleukin (IL)-1β and IL-18 in response to silica. Similarly, asbestos was capable of activating caspase-1 in a Nalp3-dependent manner. Activation of the Nalp3 inflammasome by silica required both an efflux of intracellular potassium and the generation of reactive oxygen species. This study demonstrates a key role for the Nalp3 inflammasome in the pathogenesis of pneumoconiosis.

Nlrp3 inflammasome activation occurs in response to numerous agonists but the specific mechanism by which this takes place remains unclear. All previously evaluated activators of the Nlrp3 inflammasome induce the generation of mitochondrial reactive oxygen species (ROS), suggesting a model in which ROS is a required upstream mediator of Nlrp3 inflammasome activation. Here we have identified the oxazolidinone antibiotic linezolid as a Nlrp3 agonist that activates the Nlrp3 inflammasome independently of ROS. The pathways for ROS-dependent and ROS-independent Nlrp3 activation converged upon mitochondrial dysfunction and specifically the mitochondrial lipid cardiolipin. Cardiolipin bound to Nlrp3 directly and interference with cardiolipin synthesis specifically inhibited Nlrp3 inflammasome activation. Together these data suggest that mitochondria play a critical role in the activation of the Nlrp3 inflammasome through the direct binding of Nlrp3 to cardiolipin.

Dying cells are capable of activating the innate immune system and inducing a sterile inflammatory response. Here, we show that necrotic cells are sensed by the Nlrp3 inflammasome resulting in the subsequent release of the proinflammatory cytokine IL-1β. Necrotic cells produced by pressure disruption, hypoxic injury, or complement-mediated damage were capable of activating the Nlrp3 inflammasome. Nlrp3 inflammasome activation was triggered in part through ATP produced by mitochondria released from damaged cells. Neutrophilic influx into the peritoneum in response to necrotic cells in vivo was also markedly diminished in the absence of Nlrp3. Nlrp3-deficiency moreover protected animals against mortality, renal dysfunction, and neutrophil influx in an in vivo renal ischemic acute tubular necrosis model. These findings suggest that the inhibition of Nlrp3 inflammasome activity can diminish the acute inflammation and damage associated with tissue injury.

Control of tuberculosis worldwide depends on our understanding of human immune mechanisms, which combat the infection. Acquired T cell responses are critical for host defense against microbial pathogens, yet the mechanisms by which they act in humans remain unclear. We report that T cells, by the release of interferon-γ (IFN-γ), induce autophagy, phagosomal maturation, the production of antimicrobial peptides such as cathelicidin, and antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis in human macrophages via a vitamin D-dependent pathway. IFN-γ induced the antimicrobial pathway in human macrophages cultured in vitamin D-sufficient sera, but not in sera from African-Americans that have lower amounts of vitamin D and who are more susceptible to tuberculosis. In vitro supplementation of vitamin D-deficient serum with 25-hydroxyvitamin D3 restored IFN-γ-induced antimicrobial peptide expression, autophagy, phagosome-lysosome fusion, and antimicrobial activity. These results suggest a mechanism in which vitamin D is required for acquired immunity to overcome the ability of intracellular pathogens to evade macrophage-mediated antimicrobial responses. The present findings underscore the importance of adequate amounts of vitamin D in all human populations for sustaining both innate and acquired immunity against infection.

Activation of type I interferon by c-di-GMP and c-di-AMP depends on the adaptor STING. Cheng and colleagues show that these bacterial secondary messengers are detected by the helicase DDX41, which forms a complex with STING. The induction of type I interferons by the bacterial secondary messengers cyclic di-GMP (c-di-GMP) or cyclic di-AMP (c-di-AMP) is dependent on a signaling axis that involves the adaptor STING, the kinase TBK1 and the transcription factor IRF3. Here we identified the heliase DDX41 as a pattern-recognition receptor (PRR) that sensed both c-di-GMP and c-di-AMP. DDX41 specifically and directly interacted with c-di-GMP. Knockdown of DDX41 via short hairpin RNA in mouse or human cells inhibited the induction of genes encoding molecules involved in the innate immune response and resulted in defective activation of STING, TBK1 and IRF3 in response to c-di-GMP or c-di-AMP. Our results suggest a mechanism whereby c-di-GMP and c-di-AMP are detected by DDX41, which forms a complex with STING to signal to TBK1-IRF3 and activate the interferon response.

Interfering with Interferons Infections with Mycobacteria, including Mycobacterium leprae or M. tuberculosis , vary substantially in their clinical presentation. For instance, in some cases of M. leprae , the infection is self-healing with very few lesions. In contrast, some people experience the disseminated form, where skin lesions abound and bacteria are abundant. In patients infected with M. leprae , Teles et al. (p. 1448 , published online 28 February) found that the disseminated disease associates with a type I interferon gene signature, whereas the self-healing form associates with a type II interferon gene signature. In cultured cells, type I interferon and its downstream signaling cascade inhibited the antimicrobial response induced by type II interferons, providing a potential explanation for why robust disease rather than protection is seen in some cases of infection.

Macrophage activation/polarization to distinct functional states is critically supported by metabolic shifts. How polarizing signals coordinate metabolic and functional reprogramming, and the potential implications for control of macrophage activation, remains poorly understood. Here we show that IL-4 signaling co-opts the Akt-mTORC1 pathway to regulate Acly, a key enzyme in Ac-CoA synthesis, leading to increased histone acetylation and M2 gene induction. Only a subset of M2 genes is controlled in this way, including those regulating cellular proliferation and chemokine production. Moreover, metabolic signals impinge on the Akt-mTORC1 axis for such control of M2 activation. We propose that Akt-mTORC1 signaling calibrates metabolic state to energetically demanding aspects of M2 activation, which may define a new role for metabolism in supporting macrophage activation.

"The Multifaceted Perspectives of Future Business Continuity- aftermath of COVID-19" explores the diverse and complex dimensions of business continuity in the post-pandemic era. This study examines the various challenges and opportunities faced by organizations as they navigate the aftermath of COVID-19 and adapt to the new normal. It examines the multifaceted perspectives that encompass economic, technological, social, environmental, and organizational aspects, shedding light on the potential strategies and innovative solutions that can enhance resilience and ensure sustainable business continuity. The findings highlight the critical importance of agility, digital transformation, stakeholder collaboration, risk management, and adaptive leadership in shaping the future of business continuity. The study uses mixed methodology to capture the expert opinion and the stakeholder’s views on this topic.

The "Building Sustainability Index for Dubai Electricity and Water Authority" study aims to develop a comprehensive sustainability index specifically tailored for the Dubai Electricity and Water Authority (DEWA). The index will serve as a tool to assess and measure the sustainability performance of DEWA's buildings, promoting a more sustainable approach to energy and water consumption. The study begins by conducting a thorough review of existing sustainability frameworks and indices to identify relevant indicators and best practices. By considering the unique context of DEWA, the index will be customized to align with the organization's goals, strategies, and operational practices. To develop the index, an interdisciplinary approach will be adopted, involving experts in the fields of sustainable building design, energy efficiency, water management, and environmental impact assessment. The index will encompass various dimensions of sustainability, including energy efficiency, water conservation, waste management, indoor environmental quality, and overall environmental impact. Key performance indicators will be established to quantify and evaluate the sustainability performance of DEWA's buildings. These indicators will be based on measurable data related to energy and water consumption, waste generation, and environmental emissions. The index will provide a systematic framework for tracking progress, identifying areas for improvement, and setting sustainability targets for DEWA's building portfolio. Furthermore, the study will address the importance of stakeholder engagement and create mechanisms for knowledge sharing and collaboration within DEWA. This will ensure that sustainability goals are integrated into the organization's culture and practices, fostering a sense of ownership and responsibility among employees. The outcomes of this study will be valuable for DEWA in optimizing energy and water consumption, reducing environmental impact, and enhancing the overall sustainability of its buildings. The index will also contribute to the broader sustainability goals of Dubai, aligning with the city's vision of becoming a global leader in sustainable development. Overall, the "Building Sustainability Index for Dubai Electricity and Water Authority" study presents a significant opportunity for DEWA to embrace sustainability as a core principle, driving positive change in the organization's operations and contributing to a more sustainable future for Dubai.