Biological aging is the gradual, progressive decline in system integrity that occurs with advancing chronological age, causing morbidity and disability. Measurements of the pace of aging are needed as surrogate endpoints in trials of therapies designed to prevent disease by slowing biological aging. We report a blood-DNA-methylation measure that is sensitive to variation in pace of biological aging among individuals born the same year. We first modeled change-over-time in 18 biomarkers tracking organ-system integrity across 12 years of follow-up in n = 954 members of the Dunedin Study born in 1972–1973. Rates of change in each biomarker over ages 26–38 years were composited to form a measure of aging-related decline, termed Pace-of-Aging. Elastic-net regression was used to develop a DNA-methylation predictor of Pace-of-Aging, called DunedinPoAm for Dunedin(P)ace(o)f(A)ging(m)ethylation. Validation analysis in cohort studies and the CALERIE trial provide proof-of-principle for DunedinPoAm as a single-time-point measure of a person’s pace of biological aging.

The geroscience hypothesis posits that therapies to slow biological processes of aging can prevent disease and extend healthy years of life. To test such "geroprotective" therapies in humans, outcome measures are needed that can assess extension of disease-free life span. This need has spurred development of different methods to quantify biological aging. But different methods have not been systematically compared in the same humans. We implemented 7 methods to quantify biological aging using repeated-measures physiological and genomic data in 964 middle-aged humans in the Dunedin Study (New Zealand; persons born 1972-1973). We studied 11 measures in total: telomere-length and erosion, 3 epigenetic-clocks and their ticking rates, and 3 biomarker-composites. Contrary to expectation, we found low agreement between different measures of biological aging. We next compared associations between biological aging measures and outcomes that geroprotective therapies seek to modify: physical functioning, cognitive decline, and subjective signs of aging, including aged facial appearance. The 71-cytosine-phosphate-guanine epigenetic clock and biomarker composites were consistently related to these aging-related outcomes. However, effect sizes were modest. Results suggested that various proposed approaches to quantifying biological aging may not measure the same aspects of the aging process. Further systematic evaluation and refinement of measures of biological aging is needed to furnish outcomes for geroprotector trials.

ABSTRACT Biological aging is the gradual, progressive decline in system integrity that occurs with advancing chronological age, causing morbidity and disability. Measurements of the pace of aging are needed to serve as surrogate endpoints in trials of therapies designed to prevent disease by slowing biological aging. We report a blood DNA-methylation measure that is sensitive to variation in the pace of biological aging among individuals born the same year. We first modeled longitudinal change in 18 biomarkers tracking organ-system integrity across 12 years of follow-up in the Dunedin birth cohort. Rates of change in each biomarker were composited to form a measure of aging-related decline, termed Pace of Aging. Elastic-net regression was used to develop a DNA-methylation predictor of Pace of Aging, called DunedinPoAm for Dunedin (P)ace (o)f (A)ging (m)ethylation. Validation analyses showed DunedinPoAm was associated with functional decline in the Dunedin Study and more advanced biological age in the Understanding Society Study, predicted chronic disease and mortality in the Normative Aging Study, was accelerated by early-life adversity in the E-risk Study, and DunedinPoAm prediction was disrupted by caloric restriction in the CALERIE trial. DunedinPoAm generally outperformed epigenetic clocks. Findings provide proof-of-principle for DunedinPoAm as a single-time-point measure of a person’s pace of biological aging.

ABSTRACT The geroscience hypothesis posits that therapies to retard biological processes of aging can prevent disease. To test such “geroprotective” therapies in humans, surrogate endpoints are needed for extension of disease-free lifespan. Methods to quantify biological aging could provide such surrogate endpoints, but different methods have not been systematically evaluated in the same humans. We studied seven measures of biological aging in 964 middle-aged humans in the Dunedin Study: telomere-length, three epigenetic-clocks, and three biomarker-composites. Agreement between these different measures of biological aging was low. We also compared associations between biological aging measures and outcomes that geroprotective therapies will seek to modify: physical functioning, cognitive decline, and subjective signs of aging. The 71-CpG epigenetic clock and the biomarker composites were consistently related to these outcomes. Effect-sizes were modest. Quantification of biological aging is a young field. Next steps are to move toward systematic evaluation and refinement of methods.

Background: Human aggressive behavior (AGG) has a substantial genetic component. Here we present a large genome-wide association meta-analysis (GWAMA) of childhood AGG. Methods: We analyzed assessments of AGG for a total of 328,935 observations from 87,485 children (aged 1.5 - 18 years), from multiple assessors, instruments, and ages, while accounting for sample overlap. We performed an overall analysis and meta-analyzed subsets of the data within rater, instrument, and age. Results: Heritability based on the overall meta-analysis (AGGall) that could be attributed to Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) was 3.31% (SE=0.0038). No single SNP reached genome-wide significance, but gene-based analysis returned three significant genes: ST3GAL3 (P=1.6E-06), PCDH7 (P=2.0E-06) and IPO13 (P=2.5E-06). All three genes have previously been associated with educational traits. Polygenic scores based on our GWAMA significantly predicted aggression in a holdout sample of children and in retrospectively assessed childhood aggression. We obtained moderate-to-strong genetic correlations (r\_g's) with selected phenotypes from multiple domains, but hardly with any of the classical biomarkers thought to be associated with AGG. Significant genetic correlations were observed with most psychiatric and psychological traits (range.|r\_g |:.0.19 - 1.00), except for obsessive-compulsive disorder. Aggression had a negative genetic correlation (r\_g=~-0.5) with cognitive traits and age at first birth. Aggression was strongly genetically correlated with smoking phenotypes (range.|r\_g |:.0.46 - 0.60). Genetic correlations between AGG and psychiatric disorders were strongest for mother- and self-reported AGG. Conclusions: The current GWAMA of childhood aggression provides a powerful tool to interrogate the genetic etiology of AGG by creating individual polygenic scores and genetic correlations with psychiatric traits.### Competing Interest StatementMiquel Casas has received travel grants and research support from Eli Lilly and Co., Janssen-Cilag, Shire and Lundbeck and served as consultant for Eli Lilly and Co., Janssen-Cilag, Shire and Lundbeck. Josep Antoni Ramos Quiroga was on the speakers’ bureau and/or acted as consultant Eli-Lilly, Janssen-Cilag, Novartis, Shire, Lundbeck, Almirall, Braingaze, Sincrolab, Medicine, Exeltis and Rubió in the last 5 years. He also received travel awards (air tickets + hotel) for taking part in psychiatric meetings from Janssen-Cilag, Rubió, Shire, Medice and Eli-Lilly. The Department of Psychiatry chaired by him received unrestricted educational and research support from the following companies in the last 5 years: Eli-Lilly, Lundbeck, Janssen-Cilag, Actelion, Shire, Ferrer, Oryzon, Roche, Psious, and Rubió.

Educational attainment (EA) is influenced by cognitive abilities and by other characteristics and traits. However little is known about the genetic architecture of these "non-cognitive" contributions to EA. Here, we use Genomic Structural Equation Modelling and results of prior genome-wide association studies (GWASs) of EA (N = 1,131,881) and cognitive test performance (N = 257,841) to estimate SNP associations with variation in EA that is independent of cognitive ability. We identified 157 genome-wide significant loci and a polygenic architecture accounting for 57% of genetic variance in EA. Phenotypic and biological annotation revealed that (1) both cognitive and non-cognitive contributions to EA were genetically correlated with socioeconomic success and longevity; and (2) non-cognitive contributions to EA were related to personality, decision making, risk-behavior, and increased risk for psychiatric disorders; (3) non-cognitive and cognitive contributions to EA were enriched in the same tissues and cell types, but (4) showed different associations with gray-matter neuroimaging phenotypes.

Cancer drug discovery is an inefficient process, with more than 90% of newly-discovered therapies failing to gain regulatory approval. Patient-derived models of cancer offer a promising new approach to identifying personalized treatments; however, for rare cancers, such as sarcomas, access to patient samples can be extremely limited, which precludes development of patient-derived models. To address the limited access to patient samples, we have turned to pet dogs with naturally-occurring sarcomas. Although sarcomas make up less than 1% of all cancers in humans, sarcomas represent at least 15% of all cancers in dogs. Dogs with naturally-occurring sarcomas also have intact immune systems, an accelerated pace of cancer progression, and share the same environment as humans, making them ideal models that bridge key gaps between mouse models and human sarcomas. Here, we develop a framework for a personalized medicine pipeline that integrates drug screening, validation, and genomics to identify new therapies. We tested this paradigm through the study of a pet dog, Teddy, who presented with six synchronous leiomyosarcomas. By integrating patient-derived cancer models, in vitro drug screens, and in vivo validation we identified proteasome inhibitors as a potential therapy for Teddy. After showing an initial response to the proteasome inhibitor, bortezomib, Teddy developed rapid resistance, and tumor growth resumed. Whole exome sequencing revealed substantial genetic heterogeneity across Teddy's multiple recurrent tumors and metastases, suggesting that intra-patient heterogeneity was responsible for the heterogeneous clinical response. Ubiquitin proteomics coupled with exome sequencing revealed multiple candidate driver mutations in proteins related to the proteasome pathway. Together, our results demonstrate how the comparative study of canine sarcomas can offer rapid insights into the process of developing personalized medicine approaches that can lead to new treatments for sarcomas in both humans and canines.

People's life chances can be predicted by their neighborhoods. This observation is driving efforts to improve lives by changing neighborhoods. Some neighborhood effects may be causal, supporting neighborhood-level interventions. Other neighborhood effects may reflect selection of families with different characteristics into different neighborhoods, supporting interventions that target families/individuals directly. To test how selection affects different neighborhood-linked problems, we linked neighborhood data with genetic, health, and social-outcome data for >7,000 European-descent UK and US young people in the E-Risk and Add Health Studies. We tested selection/concentration of genetic risks for obesity, schizophrenia, teen-pregnancy, and poor educational outcomes in high-risk neighborhoods, including genetic analysis of neighborhood mobility. Findings argue against genetic selection/concentration as an explanation for neighborhood gradients in obesity and mental-health problems, suggesting neighborhoods may be causal. In contrast, modest genetic selection/concentration was evident for teen-pregnancy and poor educational outcomes, suggesting neighborhood effects for these outcomes should be interpreted with care.

This study tested implications of new genetic discoveries for understanding the association between parental investment and children's educational attainment. A novel design matched genetic data from 860 British mothers and their children with home-visit measures of parenting: the E-Risk Study. Three findings emerged. First, both mothers' and children's education-associated genetics, summarized in a genome-wide polygenic score, predicted parenting -- a gene-environment correlation. Second, accounting for genetic influences slightly reduced associations between parenting and children's attainment -- indicating some genetic confounding. Third, mothers' genetics influenced children's attainment over and above genetic mother-to-child transmission, via cognitively-stimulating parenting -- an environmentally-mediated effect. Findings imply that, when interpreting parents' effects on children, environmentalists must consider genetic transmission, but geneticists must also consider environmental transmission.