Objective: Despite a prevailing assumption that adult ADHD is a childhood-onset neurodevelopmental disorder, no prospective longitudinal study has described the childhoods of the adult ADHD population. The authors report follow-back analyses of ADHD cases diagnosed in adulthood, alongside follow-forward analyses of ADHD cases diagnosed in childhood, in one cohort. Method: Participants belonged to a representative birth cohort of 1,037 individuals born in Dunedin, New Zealand, in 1972 and 1973 and followed to age 38, with 95% retention. Symptoms of ADHD, associated clinical features, comorbid disorders, neuropsychological deficits, genome-wide association study-derived polygenic risk, and life impairment indicators were assessed. Data sources were participants, parents, teachers, informants, neuropsychological test results, and administrative records. Adult ADHD diagnoses used DSM-5 criteria, apart from onset age and cross-setting corroboration, which were study outcome measures. Results: As expected, childhood ADHD had a prevalence of 6% (predominantly male) and was associated with childhood comorbid disorders, neurocognitive deficits, polygenic risk, and residual adult life impairment. Also as expected, adult ADHD had a prevalence of 3% (gender balanced) and was associated with adult substance dependence, adult life impairment, and treatment contact. Unexpectedly, the childhood ADHD and adult ADHD groups comprised virtually nonoverlapping sets; 90% of adult ADHD cases lacked a history of childhood ADHD. Also unexpectedly, the adult ADHD group did not show tested neuropsychological deficits in childhood or adulthood, nor did they show polygenic risk for childhood ADHD. Conclusions: The findings raise the possibility that adults presenting with the ADHD symptom picture may not have a childhood-onset neurodevelopmental disorder. If this finding is replicated, then the disorder’s place in the classification system must be reconsidered, and research must investigate the etiology of adult ADHD.

Importance

 Mental health professionals typically encounter patients at 1 point in patients’ lives. This cross-sectional window understandably fosters focus on the current presenting diagnosis. Research programs, treatment protocols, specialist clinics, and specialist journals are oriented to presenting diagnoses, on the assumption that diagnosis informs about causes and prognosis. This study tests an alternative hypothesis: people with mental disorders experience many different kinds of disorders across diagnostic families, when followed for 4 decades. 

Objective

 To describe mental disorder life histories across the first half of the life course. 

Design, Setting, and Participants

 This cohort study involved participants born in New Zealand from 1972 to 1973 who were enrolled in the population-representative Dunedin Study. Participants were observed from birth to age 45 years (until April 2019). Data were analyzed from May 2019 to January 2020. 

Main Outcomes and Measures

 Diagnosed impairing disorders were assessed 9 times from ages 11 to 45 years. Brain function was assessed through neurocognitive examinations conducted at age 3 years, neuropsychological testing during childhood and adulthood, and midlife neuroimaging-based brain age. 

Results

 Of 1037 original participants (535 male [51.6%]), 1013 had mental health data available. The proportions of participants meeting the criteria for a mental disorder were as follows: 35% (346 of 975) at ages 11 to 15 years, 50% (473 of 941) at age 18 years, 51% (489 of 961) at age 21 years, 48% (472 of 977) at age 26 years, 46% (444 of 969) at age 32 years, 45% (429 of 955) at age 38 years, and 44% (407 of 927) at age 45 years. The onset of the disorder occurred by adolescence for 59% of participants (600 of 1013), eventually affecting 86% of the cohort (869 of 1013) by midlife. By age 45 years, 85% of participants (737 of 869) with a disorder had accumulated comorbid diagnoses. Participants with adolescent-onset disorders subsequently presented with disorders at more past-year assessments (r = 0.71; 95% CI, 0.68 to 0.74;P < .001) and met the criteria for more diverse disorders (r = 0.64; 95% CI, 0.60 to 0.67;P < .001). Confirmatory factor analysis summarizing mental disorder life histories across 4 decades identified a general factor of psychopathology, the p-factor. Longitudinal analyses showed that high p-factor scores (indicating extensive mental disorder life histories) were antedated by poor neurocognitive functioning at age 3 years (r = −0.18; 95% CI, −0.24 to −0.12;P < .001), were accompanied by childhood-to-adulthood cognitive decline (r = −0.11; 95% CI, −0.17 to −0.04;P < .001), and were associated with older brain age at midlife (r = 0.14; 95% CI, 0.07 to 0.20;P < .001). 

Conclusions and Relevance

 These findings suggest that mental disorder life histories shift among different successive disorders. Data from the present study, alongside nationwide data from Danish health registers, inform a life-course perspective on mental disorders. This perspective cautions against overreliance on diagnosis-specific research and clinical protocols.

Children's intellectual development is influenced by both genetic inheritance and environmental experiences. Breastfeeding is one of the earliest such postnatal experiences. Breastfed children attain higher IQ scores than children not fed breast milk, presumably because of the fatty acids uniquely available in breast milk. Here we show that the association between breastfeeding and IQ is moderated by a genetic variant in FADS2 , a gene involved in the genetic control of fatty acid pathways. We confirmed this gene–environment interaction in two birth cohorts, and we ruled out alternative explanations of the finding involving gene–exposure correlation, intrauterine growth, social class, and maternal cognitive ability, as well as maternal genotype effects on breastfeeding and breast milk. The finding shows that environmental exposures can be used to uncover novel candidate genes in complex phenotypes. It also shows that genes may work via the environment to shape the IQ, helping to close the nature versus nurture debate.

Background: Measures to quantify changes in the pace of biological aging in response to intervention are needed to evaluate geroprotective interventions for humans. Previously, we showed that quantification of the pace of biological aging from a DNA-methylation blood test was possible (Belsky et al., 2020). Here, we report a next-generation DNA-methylation biomarker of Pace of Aging, DunedinPACE (for Pace of Aging Calculated from the Epigenome). Methods: We used data from the Dunedin Study 1972–1973 birth cohort tracking within-individual decline in 19 indicators of organ-system integrity across four time points spanning two decades to model Pace of Aging. We distilled this two-decade Pace of Aging into a single-time-point DNA-methylation blood-test using elastic-net regression and a DNA-methylation dataset restricted to exclude probes with low test-retest reliability. We evaluated the resulting measure, named DunedinPACE, in five additional datasets. Results: DunedinPACE showed high test-retest reliability, was associated with morbidity, disability, and mortality, and indicated faster aging in young adults with childhood adversity. DunedinPACE effect-sizes were similar to GrimAge Clock effect-sizes. In analysis of incident morbidity, disability, and mortality, DunedinPACE and added incremental prediction beyond GrimAge. Conclusions: DunedinPACE is a novel blood biomarker of the pace of aging for gerontology and geroscience. Funding: This research was supported by US-National Institute on Aging grants AG032282, AG061378, AG066887, and UK Medical Research Council grant MR/P005918/1.

Biological aging is the gradual, progressive decline in system integrity that occurs with advancing chronological age, causing morbidity and disability. Measurements of the pace of aging are needed as surrogate endpoints in trials of therapies designed to prevent disease by slowing biological aging. We report a blood-DNA-methylation measure that is sensitive to variation in pace of biological aging among individuals born the same year. We first modeled change-over-time in 18 biomarkers tracking organ-system integrity across 12 years of follow-up in n = 954 members of the Dunedin Study born in 1972–1973. Rates of change in each biomarker over ages 26–38 years were composited to form a measure of aging-related decline, termed Pace-of-Aging. Elastic-net regression was used to develop a DNA-methylation predictor of Pace-of-Aging, called DunedinPoAm for Dunedin(P)ace(o)f(A)ging(m)ethylation. Validation analysis in cohort studies and the CALERIE trial provide proof-of-principle for DunedinPoAm as a single-time-point measure of a person’s pace of biological aging.

The geroscience hypothesis posits that therapies to slow biological processes of aging can prevent disease and extend healthy years of life. To test such "geroprotective" therapies in humans, outcome measures are needed that can assess extension of disease-free life span. This need has spurred development of different methods to quantify biological aging. But different methods have not been systematically compared in the same humans. We implemented 7 methods to quantify biological aging using repeated-measures physiological and genomic data in 964 middle-aged humans in the Dunedin Study (New Zealand; persons born 1972-1973). We studied 11 measures in total: telomere-length and erosion, 3 epigenetic-clocks and their ticking rates, and 3 biomarker-composites. Contrary to expectation, we found low agreement between different measures of biological aging. We next compared associations between biological aging measures and outcomes that geroprotective therapies seek to modify: physical functioning, cognitive decline, and subjective signs of aging, including aged facial appearance. The 71-cytosine-phosphate-guanine epigenetic clock and biomarker composites were consistently related to these aging-related outcomes. However, effect sizes were modest. Results suggested that various proposed approaches to quantifying biological aging may not measure the same aspects of the aging process. Further systematic evaluation and refinement of measures of biological aging is needed to furnish outcomes for geroprotector trials.

DNA methylation is a key epigenetic mechanism involved in the developmental regulation of gene expression. Alterations in DNA methylation are established contributors to inter-individual phenotypic variation and have been associated with disease susceptibility. The degree to which changes in loci-specific DNA methylation are under the influence of heritable and environmental factors is largely unknown. In this study, we quantitatively measured DNA methylation across the promoter regions of the dopamine receptor 4 gene (DRD4), the serotonin transporter gene (SLC6A4/SERT) and the X-linked monoamine oxidase A gene (MAOA) using DNA sampled at both ages 5 and 10 years in 46 MZ twin-pairs and 45 DZ twin-pairs (total n=182). Our data suggest that DNA methylation differences are apparent already in early childhood, even between genetically identical individuals, and that individual differences in methylation are not stable over time. Our longitudinal-developmental study suggests that environmental influences are important factors accounting for interindividual DNA methylation differences, and that these influences differ across the genome. The observation of dynamic changes in DNA methylation over time highlights the importance of longitudinal research designs for epigenetic research.

A previous study reported a gene x environment interaction in which a haplotype in the corticotropin-releasing hormone receptor 1 gene (CRHR1) was associated with protection against adult depressive symptoms in individuals who were maltreated as children (as assessed by the Childhood Trauma Questionnaire [CTQ]).To replicate the interaction between childhood maltreatment and a TAT haplotype formed by rs7209436, rs110402, and rs242924 in CRHR1, predicting adult depression.Two prospective longitudinal cohort studies.England and New Zealand.Participants in the first sample were women in the E-Risk Study (N = 1116), followed up to age 40 years with 96% retention. Participants in the second sample were men and women in the Dunedin Study (N = 1037), followed up to age 32 years with 96% retention. Main Outcome Measure Research diagnoses of past-year and recurrent major depressive disorder.In the E-Risk Study, the TAT haplotype was associated with a significant protective effect. In this effect, women who reported childhood maltreatment on the CTQ were protected against depression. In the Dunedin Study, which used a different type of measure of maltreatment, this finding was not replicated.A haplotype in CRHR1 has been suggested to exert a protective effect against adult depression among research participants who reported maltreatment on the CTQ, a measure that elicits emotional memories. This suggests the hypothesis that CRHR1's protective effect may relate to its function in the consolidation of memories of emotionally arousing experiences.

A previous genome-wide association study (GWAS) of more than 100,000 individuals identified molecular-genetic predictors of educational attainment. We undertook in-depth life-course investigation of the polygenic score derived from this GWAS using the four-decade Dunedin Study ( N = 918). There were five main findings. First, polygenic scores predicted adult economic outcomes even after accounting for educational attainments. Second, genes and environments were correlated: Children with higher polygenic scores were born into better-off homes. Third, children’s polygenic scores predicted their adult outcomes even when analyses accounted for their social-class origins; social-mobility analysis showed that children with higher polygenic scores were more upwardly mobile than children with lower scores. Fourth, polygenic scores predicted behavior across the life course, from early acquisition of speech and reading skills through geographic mobility and mate choice and on to financial planning for retirement. Fifth, polygenic-score associations were mediated by psychological characteristics, including intelligence, self-control, and interpersonal skill. Effect sizes were small. Factors connecting DNA sequence with life outcomes may provide targets for interventions to promote population-wide positive development.