Summary Cytokine storm and multi-organ failure are the main causes of SARS-CoV-2-related death. However, the origin of the virus’ excessively damaging abilities remains unknown. Here we show that the SARS-CoV-2 envelope (2-E) protein alone is sufficient to cause acute respiratory distress syndrome (ARDS)-like damage in vitro and in vivo . Overexpression of 2-E protein induced rapid pyroptosis-like cell death in various susceptible cells and robust secretion of cytokines and chemokines in macrophages. Intravenous administration of purified 2-E protein into mice caused ARDS-like pathological damage in lung and spleen. Overexpressed 2-E protein formed cation channels in host cell membranes, eventually leading to membrane rupture. Newly identified channel inhibitors exhibited potent anti-SARS-CoV-2 activity and excellent protective effects against the 2-E-induced damage both in vitro and in vivo . Importantly, their channel inhibition, cell protection and antiviral activities were positively correlated with each other, supporting 2-E is a promising drug target against SARS-CoV-2.

Complex neuropsychiatric diseases such as schizophrenia require drugs that can target multiple G protein-coupled receptors (GPCRs) to modulate complex neuropsychiatric functions. Here, we report an automated system comprising a deep recurrent neural network (RNN) and a multitask deep neural network (MTDNN) to design and optimize multitargeted antipsychotic drugs. The system successfully generates novel molecule structures with desired multiple target activities, among which high-ranking compound 3 was synthesized, and demonstrated potent activities against dopamine D2, serotonin 5-HT1A and 5-HT2A receptors. Hit expansion based on the MTDNN was performed, 6 analogs of compound 3 were evaluated experimentally, among which compound 8 not only exhibited specific polypharmacology profiles but also showed antipsychotic effect in animal models with low potential for sedation and catalepsy, highlighting their suitability for further preclinical studies. The approach can be an efficient tool for designing lead compounds with multitarget profiles to achieve the desired efficacy in the treatment of complex neuropsychiatric diseases.

There are a large number of fluorine (F)-containing compounds in approved drugs, and F substitution is a common method in drug discovery and development. However, F is difficult to form traditional hydrogen bonds and typical halogen bonds. As a result, accurate prediction of the activity after F substitution is still impossible using traditional drug design methods, whereas artificial intelligence driven activity prediction might offer a solution. Although more and more machine learning and deep learning models are being applied, there is currently no model specifically designed to study the effect of F on bioactivities. In this study, we developed a specialized deep learning model, F-CPI, to predict the effect of introducing F on drug activity, and tested its performance on a carefully constructed dataset. Comparison with traditional machine learning models and popular CPI task models demonstrated the superiority and necessity of F-CPI, achieving an accuracy of approximately 89% and a precision of approximately 67%. In the end, we utilized F-CPI for the structural optimization of hit compounds against SARS-CoV-2 3CLpro. Impressively, in one case, the introduction of only one F atom resulted in a more than 100-fold increase in activity (IC50: 22.99 nM vs. 28190 nM). Therefore, we believe that F-CPI is a helpful and effective tool in the context of drug discovery and design.

Abstract We report herein a facile direct method for the reductive N ‐alkylation of amines with carboxylic esters, using tert ‐butylmagnesium chloride ( t ‐BuMgCl) as a mediator and Red‐Al as the reducing agent. The direct amidation of esters with amines and t ‐BuMgCl generates the intermediate amides. Subsequently, without the need for isolation or purification, these intermediates reacted with Red‐Al in the same reaction flask to generate amines up to 90 % yield. This process is characterized by the rapid reaction time, quantitative conversion, and broad ester scope with various functional groups. Notably, this method enables the successful transformation of amine with carboxylic esters to produce cariprazine, a pivotal antipsychotic drug substance.