Background —The congenital long-QT syndrome (LQTS) is caused by mutations on several genes, all of which encode cardiac ion channels. The progressive understanding of the electrophysiological consequences of these mutations opens unforeseen possibilities for genotype-phenotype correlation studies. Preliminary observations suggested that the conditions (“triggers”) associated with cardiac events may in large part be gene specific. Methods and Results —We identified 670 LQTS patients of known genotype (LQT1, n=371; LQT2, n=234; LQT3, n=65) who had symptoms (syncope, cardiac arrest, sudden death) and examined whether 3 specific triggers (exercise, emotion, and sleep/rest without arousal) differed according to genotype. LQT1 patients experienced the majority of their events (62%) during exercise, and only 3% occurred during rest/sleep. These percentages were almost reversed among LQT2 and LQT3 patients, who were less likely to have events during exercise (13%) and more likely to have events during rest/sleep (29% and 39%). Lethal and nonlethal events followed the same pattern. Corrected QT interval did not differ among LQT1, LQT2, and LQT3 patients (498, 497, and 506 ms, respectively). The percent of patients who were free of recurrence with β-blocker therapy was higher and the death rate was lower among LQT1 patients (81% and 4%, respectively) than among LQT2 (59% and 4%, respectively) and LQT3 (50% and 17%, respectively) patients. Conclusions —Life-threatening arrhythmias in LQTS patients tend to occur under specific circumstances in a gene-specific manner. These data allow new insights into the mechanisms that relate the electrophysiological consequences of mutations on specific genes to clinical manifestations and offer the possibility of complementing traditional therapy with gene-specific approaches.

Background —β-blockers are routinely prescribed in congenital long-QT syndrome (LQTS), but the effectiveness and limitations of β-blockers in this disorder have not been evaluated. Methods and Results —The study population comprised 869 LQTS patients treated with β-blockers. Effectiveness of β-blockers was analyzed during matched periods before and after starting β-blocker therapy, and by survivorship methods to determine factors associated with cardiac events while on prescribed β-blockers. After initiation of β-blockers, there was a significant ( P <0.001) reduction in the rate of cardiac events in probands (0.97±1.42 to 0.31±0.86 events per year) and in affected family members (0.26±0.84 to 0.15±0.69 events per year) during 5-year matched periods. On-therapy survivorship analyses revealed that patients with cardiac symptoms before β-blockers (n=598) had a hazard ratio of 5.8 (95% CI, 3.7 to 9.1) for recurrent cardiac events (syncope, aborted cardiac arrest, or death) during β-blocker therapy compared with asymptomatic patients; 32% of these symptomatic patients will have another cardiac event within 5 years while on prescribed β-blockers. Patients with a history of aborted cardiac arrest before starting β-blockers (n=113) had a hazard ratio of 12.9 (95% CI, 4.7 to 35.5) for aborted cardiac arrest or death while on prescribed β-blockers compared with asymptomatic patients; 14% of these patients will have another arrest (aborted or fatal) within 5 years on β-blockers. Conclusions —β-blockers are associated with a significant reduction in cardiac events in LQTS patients. However, syncope, aborted cardiac arrest, and LQTS-related death continue to occur while patients are on prescribed β-blockers, particularly in those who were symptomatic before starting this therapy.

The congenital long-QT syndrome, caused by mutations in cardiac potassium-channel genes (KVLQT1 at the LQT1 locus and HERG at the LQT2 locus) and the sodium-channel gene (SCN5A at the LQT3 locus), has distinct repolarization patterns on electrocardiography, but it is not known whether the genotype influences the clinical course of the disease.We determined the genotypes of 541 of 1378 members of 38 families enrolled in the International Long-QT Syndrome Registry: 112 had mutations at the LQT1 locus, 72 had mutations at the LQT2 locus, and 62 had mutations at the LQT3 locus. We determined the cumulative probability and lethality of cardiac events (syncope, aborted cardiac arrest, or sudden death) occurring from birth through the age of 40 years according to genotype in the 246 gene carriers and in all 1378 members of the families studied.The frequency of cardiac events was higher among subjects with mutations at the LQT1 locus (63 percent) or the LQT2 locus (46 percent) than among subjects with mutations at the LQT3 locus (18 percent) (P<0.001 for the comparison of all three groups). In a multivariate Cox analysis, the genotype and the QT interval corrected for heart rate were significant independent predictors of a first cardiac event. The cumulative mortality through the age of 40 among members of the three groups of families studied was similar; however, the likelihood of dying during a cardiac event was significantly higher (P<0.001) among families with mutations at the LQT3 locus (20 percent) than among those with mutations at the LQT1 locus (4 percent) or the LQT2 locus (4 percent).The genotype of the long-QT syndrome influences the clinical course. The risk of cardiac events is significantly higher among subjects with mutations at the LQT1 or LQT2 locus than among those with mutations at the LQT3 locus. Although cumulative mortality is similar regardless of the genotype, the percentage of cardiac events that are lethal is significantly higher in families with mutations at the LQT3 locus.

Background— The management of long-QT syndrome (LQTS) patients who continue to have cardiac events (CEs) despite β-blockers is complex. We assessed the long-term efficacy of left cardiac sympathetic denervation (LCSD) in a group of high-risk patients. Methods and Results— We identified 147 LQTS patients who underwent LCSD. Their QT interval was very prolonged (QTc, 543±65 ms); 99% were symptomatic; 48% had a cardiac arrest; and 75% of those treated with β-blockers remained symptomatic. The average follow-up periods between first CE and LCSD and post-LCSD were 4.6 and 7.8 years, respectively. After LCSD, 46% remained asymptomatic. Syncope occurred in 31%, aborted cardiac arrest in 16%, and sudden death in 7%. The mean yearly number of CEs per patient dropped by 91% ( P <0.001). Among 74 patients with only syncope before LCSD, all types of CEs decreased significantly as in the entire group, and a post-LCSD QTc <500 ms predicted very low risk. The percentage of patients with >5 CEs declined from 55% to 8% ( P <0.001). In 5 patients with preoperative implantable defibrillator and multiple discharges, the post-LCSD count of shocks decreased by 95% ( P =0.02) from a median number of 25 to 0 per patient. Among 51 genotyped patients, LCSD appeared more effective in LQT1 and LQT3 patients. Conclusions— LCSD is associated with a significant reduction in the incidence of aborted cardiac arrest and syncope in high-risk LQTS patients when compared with pre-LCSD events. However, LCSD is not entirely effective in preventing cardiac events including sudden cardiac death during long-term follow-up. LCSD should be considered in patients with recurrent syncope despite β-blockade and in patients who experience arrhythmia storms with an implanted defibrillator.

Summary

 Diet modulates the gut microbiome, which in turn can impact the immune system. Here, we determined how two microbiota-targeted dietary interventions, plant-based fiber and fermented foods, influence the human microbiome and immune system in healthy adults. Using a 17-week randomized, prospective study (n = 18/arm) combined with -omics measurements of microbiome and host, including extensive immune profiling, we found diet-specific effects. The high-fiber diet increased microbiome-encoded glycan-degrading carbohydrate active enzymes (CAZymes) despite stable microbial community diversity. Although cytokine response score (primary outcome) was unchanged, three distinct immunological trajectories in high-fiber consumers corresponded to baseline microbiota diversity. Alternatively, the high-fermented-food diet steadily increased microbiota diversity and decreased inflammatory markers. The data highlight how coupling dietary interventions to deep and longitudinal immune and microbiome profiling can provide individualized and population-wide insight. Fermented foods may be valuable in countering the decreased microbiome diversity and increased inflammation pervasive in industrialized society.

Background The long QT syndrome is an inherited disorder with prolonged ventricular repolarization and a propensity to ventricular tachyarrhythmias and sudden arrhythmic death. Recent linkage studies have demonstrated three separate loci for this disorder on chromosomes 3, 7, and 11, and specific mutated genes for long QT syndrome have been identified on two of these chromosomes. We investigated ECG T-wave patterns (phenotypes) in members of families linked to three genetically distinct forms of the long QT syndrome. Methods and Results Five quantitative ECG repolarization parameters, ie, four Bazett-corrected time intervals (QT onset-c , QT peak-c , QT c , and T duration-c , in milliseconds) and the absolute height of the T wave (T amplitude , in millivolts), were measured in 153 members of six families with long QT syndrome linked to markers on chromosomes 3 (n=47), 7 (n=30), and 11 (n=76). Genotypic data were used to define each family member as being affected or unaffected with long QT syndrome. Affected members of all six families had longer QT intervals (QT onset-c , QT peak-c , or QT c ) than unaffected family members ( P <.01). Each of the three long QT syndrome genotypes was associated with somewhat distinctive ECG repolarization features. Among affected individuals, the QT onset-c was unusually prolonged in those individuals with mutations involving the cardiac sodium channel gene SCN5A on chromosome 3 (lead II QT onset-c [mean±SD]: chromosome 3, 341±42 ms; chromosome 7, 290±56 ms; chromosome 11, 243±73 ms; P <.001); T amplitude was generally quite small in the chromosome 7 genotype (lead II T amplitude , mV: chromosome 3, 0.36±0.14; chromosome 7, 0.13±0.07; chromosome 11, 0.37±0.17; P <.001); and T duration was particularly long in the chromosome 11 genotype (lead II T duration-c : chromosome 3, 187±33 ms; chromosome 7, 191±51 ms; chromosome 11, 262±65 ms; P <.001). Similar ECG findings were observed in leads aVF and V 5 . A considerable variability exists in the quantitative repolarization parameters associated with each genotype, with overlap in the T-wave patterns among the three genotypes. Conclusions Three separate genetic loci for the long QT syndrome including mutations in two cardiac ionic channel genes were associated with different phenotypic T-wave patterns on the ECG. This study provides insight into the influence of genetic factors on ECG manifestations of ventricular repolarization.

Background —Unexplained female predominance is observed in long-QT syndrome (LQTS), a congenital autosomal disorder with prolonged repolarization and syncope or sudden death due to ventricular tachyarrhythmias. Our objectives were to evaluate age- and sex-related differences in events among LQTS patients referred to the LQTS International Registry. Methods and Results —Age- and sex-related occurrence of events was analyzed in 479 probands (70% females) and 1041 affected family members (QT c >440 ms, 58% females). LQTS-gene mutations were identified in 162 patients: 69 LQT1 carriers ( KVLQT1 on 11p15.5), 62 LQT2 carriers ( HERG on 7q35-36), and 31 LQT3 carriers ( SCN5A on 3p21-24). Females predominated among 366 probands (71% females) and 230 symptomatic family members (62% females). Male probands were younger than females at first event (8±7 versus 14±10 years, P <0.0001) and had higher event rates by age 15 years than females (74% versus 51%, P <0.0001). Affected family members had similar findings. By Cox analysis adjusting for QT c duration, the hazard ratio for female probands of experiencing events by age 15 years was 0.48 ( P <0.001), and it was 1.87 ( P =0.09) by age 15 to 40 years. In female family members, the hazard ratio was 0.58 ( P <0.001) by age 15 years, and it was 3.25 ( P <0.001) by age 15 to 40 years. The event rate was higher in male than female LQT1 carriers (69% versus 32%, P =0.001). No age-sex difference in event rate was detected in LQT2 and LQT3 carriers. Conclusions —Among LQTS patients, the risk of cardiac events was higher in males until puberty and higher in females during adulthood. The same pattern was evident among LQT1 gene carriers. Unknown sex factors modulate QT duration and arrhythmic events, with preliminary evidence of gene-specific differences in age-sex modulation.

Congenital long-QT syndrome (LQTS) is caused by mutations of genes encoding the slow component of the delayed rectifier current (LQT1, LQT5), the rapid component of the delayed rectifier current (LQT2, LQT6), or the Na(+) current (LQT3), resulting in ST-T-wave abnormalities on the ECG. This study evaluated the spectrum of ST-T-wave patterns and repolarization parameters by genotype and determined whether genotype could be identified by ECG.ECGs of 284 gene carriers were studied to determine ST-T-wave patterns, and repolarization parameters were quantified. Genotypes were identified by individual ECG versus family-grouped ECG analysis in separate studies using ECGs of 146 gene carriers from 29 families and 233 members of 127 families undergoing molecular genotyping, respectively. Ten typical ST-T patterns (4 LQT1, 4 LQT2, and 2 LQT3) were present in 88% of LQT1 and LQT2 carriers and in 65% of LQT3 carriers. Repolarization parameters also differed by genotype. A combination of quantified repolarization parameters identified genotype with sensitivity/specificity of 85%/70% for LQT1, 83%/94% for LQT2, and 47%/63% for LQT3. Typical patterns in family-grouped ECGs best identified the genotype, being correct in 56 of 56 (21 LQT1, 33 LQT2, and 2 LQT3) families with mutation results.Typical ST-T-wave patterns are present in the majority of genotyped LQTS patients and can be used to identify LQT1, LQT2, and possibly LQT3 genotypes. Family-grouped ECG analysis improves genotype identification accuracy. This approach can simplify genetic screening by targeting the gene for initial study. The multiple ST-T patterns in each genotype raise questions regarding the pathophysiology and regulation of repolarization in LQTS.

Background— Type-1 long-QT syndrome (LQTS) is caused by loss-of-function mutations in the KCNQ1-encoded I Ks cardiac potassium channel. We evaluated the effect of location, coding type, and biophysical function of KCNQ1 mutations on the clinical phenotype of this disorder. Methods and Results— We investigated the clinical course in 600 patients with 77 different KCNQ1 mutations in 101 proband-identified families derived from the US portion of the International LQTS Registry (n=425), the Netherlands’ LQTS Registry (n=93), and the Japanese LQTS Registry (n=82). The Cox proportional hazards survivorship model was used to evaluate the independent contribution of clinical and genetic factors to the first occurrence of time-dependent cardiac events from birth through age 40 years. The clinical characteristics, distribution of mutations, and overall outcome event rates were similar in patients enrolled from the 3 geographic regions. Biophysical function of the mutations was categorized according to dominant-negative (>50%) or haploinsufficiency (≤50%) reduction in cardiac repolarizing I Ks potassium channel current. Patients with transmembrane versus C-terminus mutations (hazard ratio, 2.06; P <0.001) and those with mutations having dominant-negative versus haploinsufficiency ion channel effects (hazard ratio, 2.26; P <0.001) were at increased risk for cardiac events, and these genetic risks were independent of traditional clinical risk factors. Conclusions— This genotype–phenotype study indicates that in type-1 LQTS, mutations located in the transmembrane portion of the ion channel protein and the degree of ion channel dysfunction caused by the mutations are important independent risk factors influencing the clinical course of this disorder.

The aims of this study were: 1) to evaluate risk factors influencing the clinical course of mutation-confirmed adult patients with long QT syndrome (LQTS), 2) to study life-threatening cardiac events as a specific end point in adults, and 3) to examine the protective effect of beta-blocker therapy on cardiac events in adult LQTS patients with known cardiac channel mutations. The clinical course and risk factors for cardiac events in genotype-confirmed adult patients with LQTS have not been previously investigated. The clinical characteristics of 812 mutation-confirmed LQTS patients age 18 years or older were studied with both univariate and multivariate analyses to determine the genotype-phenotype factors that influence the clinical course of adult patients with this disorder. Female gender, corrected QT (QTc) interval, LQT2 genotype, and frequency of cardiac events before age 18 years were associated with increased risk of having any cardiac events between the ages of 18 and 40 years. Female gender, QTc interval ≥500 ms, and interim syncopal events during follow-up after age 18 years were associated with significantly increased risk of life-threatening cardiac events in adulthood. Beta-blockers provided a 60% reduction in risk of any cardiac event and life-threatening events, with somewhat greater effect in higher-risk subjects. The severity of LQTS in adulthood can be risk stratified with information regarding genotype, gender, QTc duration, and history of cardiac events. Beta-blockers effectively reduce but do not eliminate the risk of both syncopal and life-threatening cardiac events in adult patients with mutation-confirmed LQTS.