1 Abstract Modelling brain networks with complex configuration and cellular properties requires a set of neuroinformatic tools and an organized staged workflow. We have therefore developed the Brain Scaffold Builder (BSB), a new modeling framework embedding multiple strategies for cell placement and connectivity and a flexible management of cellular and network mechanisms. With BSB, for the first time, the mouse cerebellar cortex was reconstructed and simulated at cellular resolution, using morphologically realistic multi-compartmental single-neuron models. Embedded connection rules allowed BSB to generate the cerebellar connectome, unifying a collection of scattered experimental data into a coherent construct. Naturalistic background and sensory-burst stimulation were used for functional validation against recordings in vivo , monitoring the impact of subcellular mechanisms on signal propagation and spatio-temporal processing and providing a new ground-truth about circuit organization for the prediction of neural dynamics.

Abstract Mean-field (MF) models can be used to summarize in a few statistical parameters the salient properties of an inter-wired neuronal network incorporating different types of neurons and synapses along with their topological organization. MF are crucial to efficiently implement the modules of large-scale brain models maintaining the specificity of local microcircuits. While MFs have been generated for the isocortex, they are still missing for other parts of the brain. Here we have designed and simulated a multi-layer MF of the cerebellar network (including Granule Cells, Golgi Cells, Molecular Layer Interneurons, and Purkinje Cells) and validated it against experimental data and the corresponding spiking neural network (SNN) microcircuit model. The cerebellar MF was built using a system of equations, where properties of neuronal populations and topological parameters are embedded in inter-dependent transfer functions. The model time constant was optimised using local field potentials recorded experimentally from acute mouse cerebellar slices as a template. The MF satisfactorily reproduced the average dynamics of the different neuronal populations in response to various input patterns and predicted the modulation of Purkinje Cells firing depending on cortical plasticity, which drives learning in associative tasks, and the level of feedforward inhibition. The cerebellar MF provides a computationally efficient tool that will allow to investigate the causal relationship between microscopic neuronal properties and ensemble brain activity in virtual brain models addressing both physiological and pathological conditions.

ABSTRACT A variety of software simulators exist for neuronal networks, and a subset of these tools allow the scientist to model neurons in high morphological detail. The scalability of such simulation tools over a wide range in neuronal networks sizes and cell complexities is predominantly limited by effective allocation of components of such simulations over computational nodes, and the overhead in communication between them. In order to have more scalable simulation software, it is therefore important to develop a robust benchmarking strategy that allows insight into specific computational bottlenecks for models of realistic size and complexity. In this study, we demonstrate the use of the Brain Scaffold Builder (BSB; De Schepper et al., 2021) as a framework for performing such benchmarks. We perform a comparison between the well-known neuromorphological simulator NEURON (Carnevale and Hines, 2006), and Arbor (Abi Akar et al., 2019), a new simulation library developed within the framework of the Human Brain Project. The BSB can construct identical neuromorphological and network setups of highly spatially and biophysically detailed networks for each simulator. This ensures good coverage of feature support in each simulator, and realistic workloads. After validating the outputs of the BSB generated models, we execute the simulations on a variety of hardware configurations consisting of two types of nodes (GPU and CPU). We investigate performance of two different network models, one suited for a single machine, and one for distributed simulation. We investigate performance across different mechanisms, mechanism classes, mechanism combinations, and cell types. Our benchmarks show that, depending on the distribution scheme deployed by Arbor, a speed-up with respect to NEURON of between 60 and 400 can be achieved. Additionally Arbor can be up to two orders of magnitude more energy efficient.

Reconstructing neuronal microcircuits through computational models is fundamental to simulate local neuronal dynamics. Here a scaffold model of the cerebellum has been developed in order to flexibly place neurons in space, connect them synaptically and endow neurons and synapses with biologically-grounded mechanisms. The scaffold model can keep neuronal morphology separated from network connectivity, which can in turn be obtained from convergence/divergence ratios and axonal/dendritic field 3D geometries. We first tested the scaffold on the cerebellar microcircuit, which presents a challenging 3D organization, at the same time providing appropriate datasets to validate emerging network behaviors. The scaffold was designed to integrate the cerebellar cortex with deep cerebellar nuclei (DCN), including different neuronal types: Golgi cells, granule cells, Purkinje cells, stellate cells, basket cells and DCN principal cells. Mossy fiber (mf) inputs were conveyed through the glomeruli. An anisotropic volume (0.077 mm3) of mouse cerebellum was reconstructed, in which point-neuron models were tuned toward the specific discharge properties of neurons and were connected by exponentially decaying excitatory and inhibitory synapses. Simulations using pyNEST and pyNEURON showed the emergence of organized spatio-temporal patterns of neuronal activity similar to those revealed experimentally in response to background noise and burst stimulation of mossy fiber bundles. Different configurations of granular and molecular layer connectivity consistently modified neuronal activation patterns, revealing the importance of structural constraints for cerebellar network functioning. The scaffold provided thus an effective workflow accounting for the complex architecture of the cerebellar network. In principle, the scaffold can incorporate cellular mechanisms at multiple levels of detail and be tuned to test different structural and functional hypotheses. A future implementation using detailed 3D multi-compartment neuron models and dynamic synapses will be needed to investigate the impact of single neuron properties on network computation.

Abstract Saccadic eye-movements play a crucial role in visuo-motor control by allowing rapid foveation onto new targets. However, the neural processes governing saccades adaptation are not fully understood. Saccades, due to the short-time of execution (20-100 ms) and the absence of sensory information for online feedback control, must be controlled in a ballistic manner. Incomplete measurements of the movement trajectory, such as the visual end-point error, are supposedly used to form internal predictions about the movement kinematics resulting in predictive control. In order to characterize the synaptic and neural circuit mechanisms underlying predictive saccadic control, we have reconstructed the saccadic system in a digital controller embedding a spiking neural network of the cerebellum with spike timing-dependent plasticity (STDP) rules driving parallel fiber - Purkinje cell long-term potentiation and depression (LTP and LTD). This model implements a control policy based on a dual plasticity mechanism, resulting in the identification of the roles of LTP and LTD in optimizing saccade movement control: it turns out that LTD regulates the accuracy and LTP the speed (vigor) of the ballistic eye movement. The control policy also required cerebellar PCs to be divided into two subpopulations, characterized by burst or pause responses. To our knowledge, this is the first model that explains in mechanistic terms the accuracy and vigor regulation of ballistic eye movements in forward mode exploiting spike-timing to regulate firing in different populations of the neuronal network. This elementary model of saccades could be extended and applied to other more complex cases in which single jerks are concatenated to compose articulated and coordinated movements. Author summary It has been suggested that the cerebellum plays a crucial role in oculomotor adaptation. Computationally, the cerebellum is described as a supervised learner whose activity can be adjusted by synaptic changes proportional to the amount of mismatch between expected and actual movements outcomes (sensorimotor-errors). However, the spike-timing-dependent-plasticity (STDP) underlying adaptation has been so far modeled in behaviors where the error is continuously available as tracking-error. Such models depend on detailed tracking-errors to improve movement quality. We asked if the cerebellum can maintain good motor control even if the error is not completely available? This is important considering that error-dependent-STDP is only a subset among a family of STDP processes in the cerebellum. Moreover, even the physiological signals that were generally thought to carry sensorimotor-errors (called complex-spikes) are shown to encode multiple types of information regarding the movement. In this context, we characterize the role of cerebellar STDPs in saccade control, where the error information is constrained because of sensory suppression. We show that even in the absence of detailed error, the cerebellum can leverage two of its STDPs to increase movement quality. Hence, we emphasize the need to go beyond error-centric view to understand how the cerebellum improves motor behavior.

It is common for animals to use self-generated movements to actively sense the surrounding environment. For instance, rodents rhythmically move their whiskers to explore the space close to their body. The mouse whisker system has become a standard model to study active sensing and sensorimotor integration through feedback loops. In this work, we developed a bioinspired spiking neural network model of the sensorimotor peripheral whisker system, modelling trigeminal ganglion, trigeminal nuclei, facial nuclei, and central pattern generator neuronal populations. This network was embedded in a virtual mouse robot, exploiting the Neurorobotics Platform, a simulation platform offering a virtual environment to develop and test robots driven by brain-inspired controllers. Eventually, the peripheral whisker system was properly connected to an adaptive cerebellar network controller. The whole system was able to drive active whisking with learning capability, matching neural correlates of behaviour experimentally recorded in mice.

Motivation: Brain dynamic simulators rely on the same model for each grey matter region. Goal(s): We embed region-specific mean field models (MFs) into virtual brains by designing a flexible framework linking input/output signals from different MFs. Approach: We integrate a recently-developed cerebellar MF into “The Virtual Brain” platform. We simulate brain dynamics with cerebellar MF for cerebellar nodes and connect cerebellar MF input/output with MFs previously used for other regions. Results: The multi-modEl framework is ready to be used with any number of different MFs; moreover, in the cerebellum, using its realistic MF improves 7-folds the correlation between simulated and empirical functional connectivity. Impact: Simulations of brain dynamics rely on assigning the same model to all brain regions, not capturing cortical microcircuits diversities. We developed a framework to connect region-specific mean field models and demonstrated an improved performance in the cerebellum, towards personalized simulations.

Abstract According to Marr’s motor learning theory, plasticity at the parallel fibre to Purkinje cells synapse ( pf -PC) is the main substrate responsible for learning sensorimotor contingencies under climbing fibre control. However, the discovery of multiple forms of plasticity distributed over different cerebellar circuit synapses prompts to remap the cerebellar learning sites. Here, we have simulated classical eyeblink conditioning (CEBC) using an advanced spiking cerebellar model embedding upbound and downbound modules that are subject to multiple plasticity rules. Simulations show that synaptic plasticity regulates the cascade of precise spiking patterns spreading throughout the cerebellar cortex and cerebellar nuclei. CEBC was supported by plasticity in both the pf -PC synapses and in the feedforward inhibitory loop passing through the molecular layer interneurons (MLIs), but only the combined switch-off of both sites of plasticity compromised learning significantly. By differentially engaging climbing fibre information and related forms of synaptic plasticity, both modules contributed to generate a well-timed conditioned response, but it was the downbound module that played the major role in in this process. The outcomes of our simulations closely align with the behavioural and electrophysiological phenotypes of mutant mice suffering from cell-specific mutations that affect processing of their PC or MLI synapses. Our data highlight that a synergy of bidirectional plasticity rules distributed across the cerebellum facilitate finetuning of adaptive associative behaviours at a high spatiotemporal resolution.

Motivation: Virtual brains are proving quite successful for BOLD signal simulation but they still lack a specific mathematical description of individual brain regions. Goal(s): Our goal was to develop a specific mean field model (MF) of the hippocampus CA1 microcircuit. Approach: A bottom-up formalism recently developed for the cerebral and cerebellar cortex was adopted. It is based on a transfer function, which remaps neuronal microscale features from cellular recordings to the mean field mesoscale domain. Results: The hippocampus CA1 MF reproduced the neuronal activity of the microcircuit and captured learning mechanisms. Impact: The mean field of the hippocampus CA1 microcircuit enriches the growing collection of region-specific models. Its forthcoming integration into virtual brains together with other region-specific models has the potential to achieve a comprehensive and personalised BOLD signal dynamics simulation.

Brain neurons exhibit complex electroresponsive properties - including intrinsic subthreshold oscillations and pacemaking, resonance and phase-reset - which are thought to play a critical role in controlling neural network dynamics. Although these properties emerge from detailed representations of molecular-level mechanisms in "realistic" models, they cannot usually be generated by simplified neuronal models (although these may show spike-frequency adaptation and bursting). We report here that this whole set of properties can be generated by the extended generalized leaky integrate-and-fire (E-GLIF) neuron model. E-GLIF derives from the GLIF model family and is therefore mono-compartmental, keeps the limited computational load typical of a linear low-dimensional system, admits analytical solutions and can be tuned through gradient-descent algorithms. Importantly, E-GLIF is designed to maintain a correspondence between model parameters and neuronal membrane mechanisms through a minimum set of equations. In order to test its potential, E-GLIF was used to model a specific neuron showing rich and complex electroresponsiveness, the cerebellar Golgi cell, and was validated against experimental electrophysiological data recorded from Golgi cells in acute cerebellar slices. During simulations, E-GLIF was activated by stimulus patterns, including current steps and synaptic inputs, identical to those used for the experiments. The results demonstrate that E-GLIF can reproduce the whole set of complex neuronal dynamics typical of these neurons - including intensity-frequency curves, spike-frequency adaptation, depolarization-induced and post-inhibitory rebound bursting, spontaneous subthreshold oscillations, resonance and phase-reset, - providing a new effective tool to investigate brain dynamics in large-scale simulations.