ABSTRACT Understanding how genetic variants impact molecular phenotypes is a key goal of functional genomics, currently hindered by reliance on a single haploid reference genome. Here, we present the EN-TEx resource of personal epigenomes, for ∼25 tissues and >10 assays in four donors (>1500 open-access functional genomic and proteomic datasets, in total). Each dataset is mapped to a matched, diploid personal genome, which has long-read phasing and structural variants. The mappings enable us to identify >1 million loci with allele-specific behavior. These loci exhibit coordinated epigenetic activity along haplotypes and less conservation than matched, non-allele-specific loci, in a fashion broadly paralleling tissue-specificity. Surprisingly, they can be accurately modelled just based on local nucleotide-sequence context. Combining EN-TEx with existing genome annotations reveals strong associations between allele-specific and GWAS loci and enables models for transferring known eQTLs to difficult-to-profile tissues. Overall, EN-TEx provides rich data and generalizable models for more accurate personal functional genomics.

Errors in gene transcription can be costly, and organisms have evolved to prevent their occurrence or mitigate their costs. The simplest interpretation of the drift barrier hypothesis suggests that species with larger population sizes would have lower transcriptional error rates. However, Escherichia coli seems to have a higher transcriptional error rate than species with lower effective population sizes, e.g. Saccharomyces cerevisiae . This could be explained if selection in E. coli were strong enough to maintain adaptations that mitigate the consequences of transcriptional errors through robustness, on a gene by gene basis, obviating the need for low transcriptional error rates and associated costs of global proofreading. Here we note that if selection is powerful enough to evolve local robustness, selection should also be powerful enough to locally reduce error rates. We therefore predict that transcriptional error rates will be lower in highly abundant proteins on which selection is strongest. However, we only expect this result when error rates are high enough to significantly impact fitness. As expected, we find such a relationship between expression and transcriptional error rate for non C➔U errors in E. coli (especially G➔A), but not in S. cerevisiae . We do not find this pattern for C➔U changes in E. coli , presumably because most deamination events occurred during sample preparation, but do for C➔U changes in S. cerevisiae , supporting the interpretation that C➔U error rates estimated with an improved protocol, and which occur at rates comparable to E. coli non C➔U errors, are biological.

Gene expression is imperfect, sometimes leading to toxic products. Solutions take two forms: globally reducing error rates, or ensuring that the consequences of erroneous expression are relatively harmless. The latter is optimal, but because it must evolve independently at so many loci, it is subject to a stringent "drift barrier" - a limit to how weak the effects of a deleterious mutation s can be, while still being effectively purged by selection, expressed in terms of the population size N of an idealized population such that purging requires s < -1/N. In previous work, only large populations evolved the optimal local solution, small populations instead evolved globally low error rates, and intermediate populations were bistable, with either solution possible. Here we take into consideration the fact that the effectiveness of purging varies among loci, because of variation in gene expression level and variation in the intrinsic vulnerabilities of different gene products to error. The previously found dichotomy between the two kinds of solution breaks down, replaced by a gradual transition as a function of population size. In the extreme case of a small enough population, selection fails to maintain even the global solution against deleterious mutations, explaining the non-monotonic relationship between effective population size and transcriptional error rate that was recently observed in experiments on E. coli, C. elegans and Buchnera aphidicola.

We develop a null model of the evolution of transcriptional regulatory networks, and use it to support an adaptive origin for a canonical "motif", a 3-node feed-forward loop (FFL) hypothesized to filter out short spurious signals by integrating information from a fast and a slow pathway. Our mutational model captures the intrinsically high prevalence of weak affinity transcription factor binding sites. We also capture stochasticity and delays in gene expression that distort external signals and intrinsically generate noise. Functional FFLs evolve readily under selection for the hypothesized function, but not in negative controls. Interestingly, a 4-node "diamond" motif also emerged as a short spurious signal filter. The diamond uses expression dynamics rather than path length to provide fast and slow pathways. When there is no external spurious signal to filter out, but only internally generated noise, only the diamond and not the FFL evolves.

ABSTRACT Transcriptional regulatory networks (TRNs) are enriched for certain “motifs”. Motif usage is commonly interpreted in adaptationist terms, i.e. that the optimal motif evolves. But certain motifs can also evolve more easily than others. Here, we computationally evolved TRNs to produce a pulse of an effector protein. Two well-known motifs, type 1 incoherent feed-forward loops (I1FFLs) and negative feedback loops (NFBLs), evolved as the primary solutions. Which motif evolves more often depends on selection conditions, but under all conditions, either motif achieves similar performance. I1FFLs generally evolve more often than NFBLs, unless we select for a tall pulse. I1FFLs are more evolutionarily accessible early on, before the effector protein evolves high expression; when NFBLs subsequently evolve, they tend to do so from a conjugated I1FFL-NFBL genotype. In the empirical S. cerevisiae TRN, output genes of NFBLs had higher expression levels than those of I1FFLs. These results suggest that evolutionary accessibility, and not relative functionality, shapes which motifs evolve in TRNs, and does so as a function of the expression levels of particular genes.

Controlling the frequency of nonclassical light is essential for the implementation of quantum computation, communication, and the integration of various quantum systems. However, there is a practical absence of easy-to-integrate frequency-shift devices for solid-state single-photon sources. Here, we propose an integrated single-photon frequency shifter that utilizes acousto-optic modulation. The device is composed of two interdigital transducers (IDTs) for generating acoustic waves on a lithium niobate on insulator (LNOI) platform, along with a silicon waveguide that is periodically positioned at the nodes of the acoustic wave to enhance the interaction length. We achieved a low half-wavelength voltage length product V π × L of 0.18 V cm. With a driving frequency of 129.7 MHz and a driving voltage of 10 V, a frequency shift of up to ± 405 GHz is realized with near-unity conversion efficiency. Our findings illustrate the feasibility of deterministic on-chip quantum spectral control, which is pivotal for constructing hybrid quantum networks.