We describe a new technique permitting the mapping of neural connections in the living human brain. The method combines two well established tools of brain research: transcranial magnetic stimulation (TMS) and positron emission tomography (PET). We use TMS to stimulate directly a selected cortical area while simultaneously measuring changes in brain activity, indexed by cerebral blood flow (CBF), with PET. The exact location of the stimulation site is achieved by means of frameless stereotaxy. In the first study using this technique, we found significant positive correlations between CBF and the number of TMS pulse trains at the stimulation site, namely the left frontal eye field (FEF) and, most importantly, in the visual cortex of the superior parietal and medial parieto-occipital regions. The pattern of these distal effects was consistent with the known anatomic connectivity of the monkey FEF. We suggest that the combined TMS/PET technique offers an objective tool for assessing the state of functional connectivity without requiring the subject to engage in any specific behavior.

PurposeThe purpose of this study was to expand the genetic architecture of neurodevelopmental disorders, and to characterize the clinical features of a novel cohort of affected individuals with variants in ZNF142, a C2H2 domain-containing transcription factor.MethodsFour independent research centers used exome sequencing to elucidate the genetic basis of neurodevelopmental phenotypes in four unrelated families. Following bioinformatic filtering, query of control data sets, and secondary variant confirmation, we aggregated findings using an online data sharing platform. We performed in-depth clinical phenotyping in all affected individuals.ResultsWe identified seven affected females in four pedigrees with likely pathogenic variants in ZNF142 that segregate with recessive disease. Affected cases in three families harbor either nonsense or frameshifting likely pathogenic variants predicted to undergo nonsense mediated decay. One additional trio bears ultrarare missense variants in conserved regions of ZNF142 that are predicted to be damaging to protein function. We performed clinical comparisons across our cohort and noted consistent presence of intellectual disability and speech impairment, with variable manifestation of seizures, tremor, and dystonia.ConclusionOur aggregate data support a role for ZNF142 in nervous system development and add to the emergent list of zinc finger proteins that contribute to neurocognitive disorders.

Abstract Background Brain sensing devices are approved today for Parkinson’s, essential tremor, and epilepsy therapies. Clinical decisions for implants are often influenced by the premise that patients will benefit from using sensing technology. However, artifacts, such as ECG contamination, can render such treatments unreliable. Therefore, clinicians need to understand how surgical decisions may affect artifact probability. Objectives Investigate neural signal contamination with ECG activity in sensing enabled neurostimulation systems, and in particular clinical choices such as implant location that impact signal fidelity. Methods Electric field modelling and empirical signals from 85 patients were used to investigate the relationship between implant location and ECG contamination.a Results The impact on neural recordings depends on the difference between ECG signal and noise floor of the electrophysiological recording. Empirically, we demonstrate that severe ECG contamination was more than 3.2x higher in left-sided subclavicular implants (48.3%), when compared to right-sided implants (15.3%). Cranial implants did not show ECG contamination. Conclusions Given the relative frequency of corrupted neural signals, we conclude that implant location will impact the ability of brain sensing devices to be used for “closed-loop” algorithms. Clinical adjustments such as implant location can significantly affect signal integrity and need consideration. Highlights Chronic embedded brain sensing promises algorithm-based neurostimulation Algorithms for closed-loop stimulation can be impaired by artifacts The relationship of implant location to cardiac dipole has relevant impact on neural signal fidelity; simple models can provide guidance on the sensitivity ECG artifacts are present in up to 50% of neural signals from left subclavicular DBS systems Implanting DBS in a right subclavicular location significantly reduces frequency of ECG artifacts Cranial-mounted implants are relatively immune to artifacts

Abstract Alterations in the default mode network (DMN) are known to associated with aging and with neurological and psychiatric diseases. We assessed age-dependent changes in interactions within the DMN and between the DMN with other brain areas, and correlations of these interactions with a battery of neuropsychological tests to formulate a macroscopic model of ageing. Using a novel multivariate analysis method, enabling determination of directed pathways, on resting-state functional MRI data from fifty young and thirty-one old healthy individuals, we identified directed intra- and inter-DMN directed pathways that differed between the groups and used their correlations with neuropsychological tests to infer their behavioral meaning. Pathways connecting the DMN with visual and limbic regions in old subjects engaged at BOLD low frequency and involved the dorsal PCC. In young subjects, they were at high frequency and involved the ventral PCC. Pathways combining the sensorimotor (SM) and the DMN, were efferent in young subjects (DMN<SM) and afferent in old subjects (DMN>SM). Most inter-DMN pathways in the old subjects, correlated with reduced speed and working memory and, were DMN efferent (DMN>). We suggest a macroscopic model of aging centered in the DMN. It suggests that the reduced sensorimotor efferent, probably brought about from reduced physical activity, and the increased need to control such activities by the mPFC, causes a higher dependency on external versus internal cues. This results in a shift from ventral to dorsal PCC of inter-DMN pathways. Consequently, the model combines physical activity with ageing.

Abstract In functional magnetic imaging (fMRI) in Parkinson’s disease (PD), a paradigm consisting of blocks of finger tapping and rest along with a corresponding general linear model (GLM) is often used to assess motor activity. However, this method has three limitations: (i) Due to the strong magnetic field and the confined environment of the cylindrical bore, it is troublesome to accurately monitor motor output and, therefore, variability in the performed movement is typically ignored. (ii) Given the loss of dopaminergic neurons and ongoing compensatory brain mechanisms, motor control is abnormal in PD. Therefore, modeling of patients’ tapping with a constant amplitude (using a boxcar function) and the expected Parkinsonian motor output are prone to mismatch. (iii) The motor loop involves structures with distinct hemodynamic responses, for which only one type of modeling (e.g., modeling the whole block of finger tapping) may not suffice to capture these structure’s temporal activation. The first two limitations call for considering results from online recordings of the real motor output that may lead to significant sensitivity improvements. This was shown in previous work using a non-magnetic glove to capture details of the patients’ finger movements in a so-called kinematic approach . For the third limitation, modeling motion initiation instead of the whole tapping block has been suggested to account for different temporal activation signatures of the motor loop’s structures. In the present study we propose improvements to the GLM as a tool to study motor disorders. For this, we test the robustness of the kinematic approach in an expanded cohort ( n =31), apply more conservative statistics than in previous work, and evaluate the benefits of an event-related model function. Our findings suggest that the integration of the kinematic approach offers a general improvement in detecting activations in subcortical structures, such as the basal ganglia. Additionally, modeling motion initiation using an event-related design yielded superior performance in capturing medication-related effects in the putamen. Our results may guide adaptations in analysis strategies for functional motor studies related to PD and also in more general applications.

Recent studies have shown that drug-induced spatial alteration patterns in resting state functional activity as measured using magnetic resonance imaging (MRI) are associated with the distribution of specific receptor systems targeted by respective compounds. Based on this approach, we introduce a Matlab-based toolbox (JuSpace) allowing for cross-modal correlation of MRI-based measures with positron emission tomography (PET) and single photon emission computed tomography (SPECT) derived estimates covering various receptor systems including dopaminergic, serotonergic, noradrenergic, and GABAergic (gamma-aminobutric acid) neurotransmission. We apply JuSpace to two datasets covering Parkinson's disease patients (PD) on and off levodopa and risperidone-induced changes in rsfMRI and cerebral blood flow (CBF). We correlate rsfMRI derived PD- and levodopa-induced local activity alterations with PET and SPECT maps covering the above neurotransmitter systems. Similarly, we correlate the effects of risperidone on CBF with respective maps. Consistently with the predominant neurodegeneration of dopaminergic and serotonergic system in PD, we find significant spatial associations between rsfMRI activity alterations in PD on and off levodopa and dopaminergic (D2) and serotonergic systems (5-HT1b). Consistently with its mechanism of action, risperidone induced CBF alterations were correlated with key targets of serotonergic and dopaminergic systems. The JuSpace toolbox provides an easy framework for correlation of spatial alteration patterns across different neuroimaging modalities with PET derived receptor maps. Taken together, toolbox allows for cross-modal biologically meaningful evaluation and interpretation of image-derived spatial alteration patterns.### Competing Interest StatementSH is current employee of F.Hoffmann-La Roche. JD is a former employee and currently consultant for F.Hoffmann-La Roche. All authors report no conflicts of interest with respect to the work presented in this study. RL received travel grants and/or conference speaker honoraria within the last three years from Bruker BioSpin MR, Heel, and support from Siemens Healthcare regarding clinical research using PET/MR. He is a shareholder of BM Health GmbH since 2019.