Abstract The gut hormone ghrelin drives food motivation and increases food intake, but it is also involved in the anticipation of and response to rewards other than food. This pre-registered study investigated how naturally varying ghrelin concentrations affect the processing of touch as a social reward in humans. Sixty-seven volunteers received slow caressing touch (so-called CT-targeted touch) as a social reward and control touch on their shins during 3T functional imaging on two test days. On one occasion participants were fasted and on another they received a meal. On each occasion plasma ghrelin was measured at three time points. All touch was rated as more pleasant after the meal, but there was no association between ghrelin concentrations and pleasantness. CT-targeted touch was rated as most pleasant and activated somatosensory and reward networks (whole-brain). A region-of-interest in the right medial orbitofrontal cortex (mOFC) showed lower activation during all touch the higher ghrelin concentrations were. During CT-targeted touch, a larger satiety response (ghrelin decrease after the meal) was associated with higher mOFC activation, and this OFC activation was associated with higher experienced pleasantness. Overall, higher ghrelin concentrations appear to be related to lower reward value of touch. Ghrelin may reduce the value of social stimuli, such as touch, to promote food search and intake in a state of low energy. This suggests that the role of ghrelin goes beyond assigning value to food reward.

Narcolepsy type 1 is a neurological sleep disorder mainly characterized by excessive daytime sleepiness, fragmented night sleep, and cataplexy (muscle atonia triggered by emotions). To characterize brain activation patterns in response to neutral-rated and fun-rated movies in narcolepsy type 1 we performed functional magnetic resonance imaging during a paradigm consisting of 30 short movies (25/30 with a humorous punchline; 5/30 without a humorous punchline (but with similar build-up/anticipation)) that the participants rated based on their humor experience. We included 41 narcolepsy type 1 patients (31 females, mean age 23.6 years, 38/41 H1N1-vaccinated, 41/41 HLA-DQB1*06:02-positive, 40/40 hypocretin-deficient) and 44 first-degree relatives (24 females, mean age 19.6 years, 30/44 H1N1-vaccinated, 27/44 HLA-DQB1*06:02-positive) as controls. Group-level inferences were made using permutation testing. Permutation testing revealed no significant differences in the average ratings of patients and controls. Functional magnetic resonance imaging analysis revealed that both groups showed higher activations in response to fun-rated movies in several brain regions associated with humor processing, with no significant group differences. In contrast, patients showed significantly higher activation compared to controls during neutral-rated movies; including bilaterally in the thalamus, pallidum, putamen, amygdala, hippocampus, middle temporal gyrus, cerebellum, brainstem and in the left precuneus, supramarginal gyrus and caudate. The presence of a humorous punchline in a neutral-rated movie is important since we found no brain overactivation for narcolepsy type 1 patients for movies without a humorous punchline (89.0% neutral-rated) compared with controls. Further, a comparison between fun-rated and neutral-rated movies revealed a pattern of higher activation during fun-rated movies in controls, patients showed no significant differentiation between these states. Group analyses revealed significantly stronger differentiation between fun-rated and neutral-rated movies in controls compared with patients, including bilaterally in the inferior frontal gyrus, thalamus, putamen, precentral gyrus, lingual gyrus, supramarginal gyrus, occipital areas, temporal areas, cerebellum and in the right hippocampus, postcentral gyrus, pallidum and insula. In conclusion, during neutral-rated movies, narcolepsy type 1 patients showed significantly higher activation in several cortical and subcortical regions previously implicated in humor and REM sleep, including the thalamus and basal ganglia. The relative lack of differentiation between neutral-rated and fun-rated movies in narcolepsy type 1 patients might represent insight into the mechanisms associated with cataplexy, in which a long-lasting hypervigilant state could represent risk (hypersensitivity to potential humorous stimuli) for the narcolepsy type 1 patients, which seem to have a lower threshold for activating the humor response, even during neutral-rated movies.

Type 1 narcolepsy (T1N) is a neurological condition, in which the death of hypocretin-producing neurons in the lateral hypothalamus leads to excessive daytime sleepiness and symptoms of abnormal Rapid Eye Movement (REM) sleep. Known triggers for narcolepsy are influenza-A infection and associated immunization during the 2009 H1N1 influenza pandemic. Here, we genotyped all remaining consented narcolepsy cases worldwide and assembled this with the existing genotyped individuals. We used this multi-ethnic sample in genome wide association study (GWAS) to dissect disease mechanisms and interactions with environmental triggers (5,339 cases and 20,518 controls). Overall, we found significant associations with HLA (2 GWA significant subloci) and 11 other loci. Six of these other loci have been previously reported (TRA, TRB, CTSH, IFNAR1, ZNF365 and P2RY11) and five are new (PRF1, CD207, SIRPG, IL27 and ZFAND2A). Strikingly, in vaccination-related cases GWA significant effects were found in HLA, TRA, and in a novel variant near SIRPB1. Furthermore, IFNAR1 associated polymorphisms regulated dendritic cell response to influenza-A infection in vitro (p-value =1.92*10-25). A partitioned heritability analysis indicated specific enrichment of functional elements active in cytotoxic and helper T cells. Furthermore, functional analysis showed the genetic variants in TRA and TRB loci act as remarkable strong chain usage QTLs for TRAJ*24 (p-value = 0.0017), TRAJ*28 (p-value = 1.36*10-10) and TRBV*4-2 (p-value = 3.71*10-117). This was further validated in TCR sequencing of 60 narcolepsy cases and 60 DQB1*06:02 positive controls, where chain usage effects were further accentuated. Together these findings show that the autoimmune component in narcolepsy is defined by antigen presentation, mediated through specific T cell receptor chains, and modulated by influenza-A as a critical trigger.

Disease-specific sterols accumulate in the blood of patients with several rare lipid disorders. Biochemical measurement of these sterols is important for correct diagnosis and sometimes monitoring of treatment. Existing methods to measure sterols in blood, particularly plant sterols, are often laborious and time consuming. Partly as a result, clinical access to sterol measurements is limited in many parts of the world.