Intelligence is highly heritable1 and a major determinant of human health and well-being2. Recent genome-wide meta-analyses have identified 24 genomic loci linked to variation in intelligence3-7, but much about its genetic underpinnings remains to be discovered. Here, we present a large-scale genetic association study of intelligence (n = 269,867), identifying 205 associated genomic loci (190 new) and 1,016 genes (939 new) via positional mapping, expression quantitative trait locus (eQTL) mapping, chromatin interaction mapping, and gene-based association analysis. We find enrichment of genetic effects in conserved and coding regions and associations with 146 nonsynonymous exonic variants. Associated genes are strongly expressed in the brain, specifically in striatal medium spiny neurons and hippocampal pyramidal neurons. Gene set analyses implicate pathways related to nervous system development and synaptic structure. We confirm previous strong genetic correlations with multiple health-related outcomes, and Mendelian randomization analysis results suggest protective effects of intelligence for Alzheimer's disease and ADHD and bidirectional causation with pleiotropic effects for schizophrenia. These results are a major step forward in understanding the neurobiology of cognitive function as well as genetically related neurological and psychiatric disorders.

General cognitive function is a prominent human trait associated with many important life outcomes 1,2 , including longevity 3 . The substantial heritability of general cognitive function is known to be polygenic, but it has had little explication in terms of the contributing genetic variants 4,5,6 . Here, we combined cognitive and genetic data from the CHARGE and COGENT consortia, and UK Biobank (total N=280,360; age range = 16 to 102). We found 9,714 genome-wide significant SNPs ( P <5 x 10 −8 ) in 99 independent loci. Most showed clear evidence of functional importance. Among many novel genes associated with general cognitive function were SGCZ , ATXN1 , MAPT , AUTS2 , and P2RY6 . Within the novel genetic loci were variants associated with neurodegenerative disorders, neurodevelopmental disorders, physical and psychiatric illnesses, brain structure, and BMI. Gene-based analyses found 536 genes significantly associated with general cognitive function; many were highly expressed in the brain, and associated with neurogenesis and dendrite gene sets. Genetic association results predicted up to 4% of general cognitive function variance in independent samples. There was significant genetic overlap between general cognitive function and information processing speed, as well as many health variables including longevity.

Vervet monkeys (genus Chlorocebus , also known as African green monkeys), are highly abundant in savannahs and riverine forests throughout sub-Saharan Africa. They are amongst the most widely distributed nonhuman primates, show considerable phenotypic diversity, and have long been an important biomedical model for a variety of human diseases and in vaccine research. They are particularly interesting for HIV/AIDS research as they are the most abundant natural hosts of simian immunodeficiency virus (SIV), a close relative of HIV. Here we present the first genome-wide survey of polymorphism in vervets, using sequencing data from 163 individuals sampled from across Africa and the Caribbean islands where vervets were introduced during the colonial era. We find high diversity, within and between taxa, and clear evidence that taxonomic divergence was reticulate rather than following a simple branching pattern. A scan for diversifying selection across vervet taxa yields gene enrichments much stronger than in similar studies on humans. In particular, we report strong and highly polygenic selection signals affecting viral processes --- in line with recent evidence that proposes a driving role for viruses in protein evolution in mammals. Furthermore, selection scores are highly elevated in genes whose human orthologs interact with HIV, and in genes that show a response to experimental SIV infection in vervet monkeys but not in rhesus macaques, suggesting that part of the signal reflects taxon-specific adaptation to SIV. Intriguingly, rather than affecting genes with antiviral and inflammatory-related functions, selection in vervets appears to have primarily targeted genes involved in the transcriptional regulation of viruses, and in particular those that are harmful only under immunodeficiency, suggesting adaptation to living with SIV rather than defense against infection.

Liability to schizophrenia is inversely correlated with general cognitive ability at both the phenotypic and genetic level. Paradoxically, a modest but consistent positive genetic correlation has been reported between schizophrenia and educational attainment, despite the strong positive genetic correlation between cognitive ability and educational attainment. Here we leverage published GWAS in cognitive ability, education, and schizophrenia to parse biological mechanisms underlying these results. Association analysis based on subsets (ASSET), a pleiotropic meta-analytic technique, allowed jointly associated loci to be identified and characterized. Specifically, we identified subsets of variants associated in the expected ("Concordant") direction across all three phenotypes (i.e., greater risk for schizophrenia, lower cognitive ability, and lower educational attainment); these were contrasted with variants demonstrating the counterintuitive ("Discordant") relationship between education and schizophrenia (i.e., greater risk for schizophrenia and higher educational attainment). ASSET analysis revealed 235 independent loci associated with cognitive ability, education and/or schizophrenia at p<5x10^-8. Pleiotropic analysis successfully identified more than 100 loci that were not significant in the input GWASs, and many of these have been validated by larger, more recent single-phenotype GWAS. Leveraging the joint genetic correlations of cognitive ability, education, and schizophrenia, we were able to dissociate two distinct biological mechanisms: early neurodevelopmental pathways that characterize concordant allelic variation, and adulthood synaptic pruning pathways that were linked to the paradoxical positive genetic association between education and schizophrenia. Further, genetic correlation analyses revealed that these mechanisms contribute not only to the etiopathogenesis of schizophrenia but also to the broader biological dimensions that are implicated in both general health outcomes and psychiatric illness.

Intelligence is highly heritable and a major determinant of human health and well-being. Recent genome-wide meta-analyses have identified 24 genomic loci linked to intelligence, but much about its genetic underpinnings remains to be discovered. Here, we present the largest genetic association study of intelligence to date (N=279,930), identifying 206 genomic loci (191 novel) and implicating 1,041 genes (963 novel) via positional mapping, expression quantitative trait locus (eQTL) mapping, chromatin interaction mapping, and gene-based association analysis. We find enrichment of genetic effects in conserved and coding regions and identify 89 nonsynonymous exonic variants. Associated genes are strongly expressed in the brain and specifically in striatal medium spiny neurons and cortical and hippocampal pyramidal neurons. Gene-set analyses implicate pathways related to neurogenesis, neuron differentiation and synaptic structure. We confirm previous strong genetic correlations with several neuropsychiatric disorders, and Mendelian Randomization results suggest protective effects of intelligence for Alzheimer's dementia and ADHD, and bidirectional causation with strong pleiotropy for schizophrenia. These results are a major step forward in understanding the neurobiology of intelligence as well as genetically associated neuropsychiatric traits.

Aims: To characterize and compare coronary artery disease (CAD) risk and detailed lipidomic profiles of individuals with familial and population-ascertained hyperlipidemias. Methods and Results: We determined incident CAD risk for 760 members of 66 hyperlipidemic families (≥ 2 first degree relatives with the same hyperlipidemia) and 19,644 Finnish FINRISK population study participants. We also quantified 151 lipid species in plasma or serum samples from 550 members of 73 hyperlipidemic pedigrees and 897 FINRISK participants using a mass spectrometric shotgun lipidomics platform. Hyperlipidemias (LDL-C or triacylglycerides over 90th population percentile) were associated with increased CAD risk (high LDL-C: HR 1.74, 95% CI 1.48-2.04; high triacylglycerides: HR 1.38, 95% CI 1.09-1.74) and the risk estimates were very similar between the family and population samples. High LDL-C was associated with altered levels of 105 lipid species in families (p-value range 0.033-7.3*10-20 at 5% false discovery rate) and 51 species in the population samples (p-value range 0.017-6.8*10-21). Hypertriglyceridemia was associated with altered levels of 117 lipid species in families (p-value range 0.035-1.8*10-49) and 119 species in the population sample (p-value range 0.038-2.3*10-56). The lipidomics profiles of hyperlipidemias were highly similar in families and population samples. Conclusion: We identified distinct lipidomic profiles associated with high LDL-C and triacylglyceride levels. CAD risk, lipidomic profiles and genetic profiles are highly similar between familial and population-ascertained hyperlipidemias, providing evidence of similar and overlapping underlying mechanisms. Our results do not support different screening and treatment for such hyperlipidemias.

Neurocognitive ability is a fundamental readout of brain function, and cognitive deficits are a critical component of neuropsychiatric disorders, yet neurocognition is poorly understood at the molecular level. In the present report, we present the largest genome-wide association studies (GWAS) of cognitive ability to date (N=107,207), and further enhance signal by combining results with a large-scale GWAS of educational attainment. We identified 70 independent genomic loci associated with cognitive ability, 34 of which were novel. A total of 350 genes were implicated, and this list showed significant enrichment for genes associated with Mendelian disorders with an intellectual disability phenotype. Competitive pathway analysis of gene results implicated the biological process of neurogenesis, as well as the gene targets of two pharmacologic agents: cinnarizine, a T-type calcium channel blocker; and LY97241, a potassium channel inhibitor. Transcriptome-wide analysis revealed that the implicated genes were strongly expressed in neurons, but not astrocytes or oligodendrocytes, and were more strongly associated with fetal brain expression than adult brain expression. Several tissue-specific gene expression relationships to cognitive ability were observed (for example, DAG1 levels in the hippocampus). Finally, we report novel genetic correlations between cognitive ability and disparate phenotypes such as maternal age at first birth and number of children, as well as several autoimmune disorders.

Background: Cognitive traits demonstrate significant genetic correlations with many psychiatric disorders and other health-related traits, and many neuropsychiatric and neurodegenerative disorders are marked by cognitive deficits. Therefore, genome-wide association studies (GWAS) of general cognitive ability might suggest potential targets for nootropic drug repurposing. Our previous effort to identify "druggable genes" (i.e., GWAS-identified genes that produce proteins targeted by known small molecules) was modestly powered due to the small cognitive GWAS sample available at the time. Since then, two large cognitive GWAS meta-analyses have reported 148 and 205 genome-wide significant loci, respectively. Additionally, large-scale gene expression databases, derived from post-mortem human brain, have recently been made available for GWAS annotation. Here, we 1) reconcile results from these two cognitive GWAS meta-analyses to further enhance power for locus discovery; 2) employ several complementary transcriptomic methods to identify genes in these loci with variants that are credibly associated with cognition, and 3) further annotate the resulting genes to identify "druggable" targets. Methods: GWAS summary statistics were harmonized and jointly analysed using Multi-Trait Analysis of GWAS [MTAG], which is optimized for handling sample overlaps. Downstream gene identification was carried out using MAGMA, S-PrediXcan/S-TissueXcan Transcriptomic Wide Analysis, and eQTL mapping, as well as more recently developed methods that integrate GWAS and eQTL data via Summary-statistics Mendelian Randomization [SMR] and linkage methods [HEIDI]. Available brain-specific eQTL databases included GTEXv7, BrainEAC, CommonMind, ROSMAP, and PsychENCODE. Intersecting credible genes were then annotated against multiple chemoinformatic databases [DGIdb, KI, and a published review on "druggability"]. Results: Using our meta-analytic data set (N = 373,617) we identified 241 independent cognition-associated loci (29 novel), and 76 genes were identified by 2 or more methods of gene identification. 26 genes were associated with general cognitive ability via SMR, 16 genes via STissueXcan/S-PrediXcan, 47 genes via eQTL mapping, and 68 genes via MAGMA pathway analysis. The use of the HEIDI test permitted the exclusion of candidate genes that may have been artifactually associated to cognition due to linkage, rather than direct causal or indirect pleiotropic effects. Actin and chromatin binding gene sets were identified as novel pathways that could be targeted via drug repurposing. Leveraging on our various transcriptome and pathway analyses, as well as available chemoinformatic databases, we identified 16 putative genes that may suggest drug targets with nootropic properties. Discussion: Results converged on several categories of significant drug targets, including serotonergic and glutamatergic genes, voltage-gated ion channel genes, carbonic anhydrase genes, and phosphodiesterase genes. The current results represent the first efforts to apply a multi-method approach to integrate gene expression and SNP level data to identify credible actionable genes for general cognitive ability.

Genomic copy number variants (CNVs) have been strongly implicated in the etiology of schizophrenia (SCZ). However, apart from a small number of risk variants, elucidation of the CNV contribution to risk has been difficult due to the rarity of risk alleles, all occurring in less than 1% of cases. We sought to address this obstacle through a collaborative effort in which we applied a centralized analysis pipeline to a SCZ cohort of 21,094 cases and 20,227 controls. We observed a global enrichment of CNV burden in cases (OR=1.11, P=5.7e-15), which persisted after excluding loci implicated in previous studies (OR=1.07, P=1.7e-6). CNV burden is also enriched for genes associated with synaptic function (OR = 1.68, P = 2.8e-11) and neurobehavioral phenotypes in mouse (OR = 1.18, P= 7.3e-5). We identified genome-wide significant support for eight loci, including 1q21.1, 2p16.3 (NRXN1), 3q29, 7q11.2, 15q13.3, distal 16p11.2, proximal 16p11.2 and 22q11.2. We find support at a suggestive level for nine additional candidate susceptibility and protective loci, which consist predominantly of CNVs mediated by non-allelic homologous recombination (NAHR).

This data descriptor outlines a shared neuroimaging dataset from the UCLA Consortium for Neuropsychiatric Phenomics, which focused on understanding the dimensional structure of memory and cognitive control (response inhibition) functions in both healthy individuals (138 subjects) and individuals with neuropsychiatric disorders including schizophrenia (58 subjects), bipolar disorder (49 subjects), and attention deficit/hyperactivity disorder (45 subjects). The dataset includes an extensive set of task-based fMRI assessments, resting fMRI, structural MRI, and high angular resolution diffusion MRI. The dataset is shared through the OpenfMRI project, and is formatted according to the Brain Imaging Data Structure (BIDS) standard.