JL
Jari Lahti
Author with expertise in Genomic Studies and Association Analyses
Achievements
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
9
(33% Open Access)
Cited by:
973
h-index:
71
/
i10-index:
167
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
16

Genome-wide association meta-analysis in 269,867 individuals identifies new genetic and functional links to intelligence

Jeanne Savage et al.Jun 25, 2018
+114
S
P
J
Intelligence is highly heritable1 and a major determinant of human health and well-being2. Recent genome-wide meta-analyses have identified 24 genomic loci linked to variation in intelligence3-7, but much about its genetic underpinnings remains to be discovered. Here, we present a large-scale genetic association study of intelligence (n = 269,867), identifying 205 associated genomic loci (190 new) and 1,016 genes (939 new) via positional mapping, expression quantitative trait locus (eQTL) mapping, chromatin interaction mapping, and gene-based association analysis. We find enrichment of genetic effects in conserved and coding regions and associations with 146 nonsynonymous exonic variants. Associated genes are strongly expressed in the brain, specifically in striatal medium spiny neurons and hippocampal pyramidal neurons. Gene set analyses implicate pathways related to nervous system development and synaptic structure. We confirm previous strong genetic correlations with multiple health-related outcomes, and Mendelian randomization analysis results suggest protective effects of intelligence for Alzheimer's disease and ADHD and bidirectional causation with pleiotropic effects for schizophrenia. These results are a major step forward in understanding the neurobiology of cognitive function as well as genetically related neurological and psychiatric disorders.
16
Citation959
3
Save
0

Ninety-nine independent genetic loci influencing general cognitive function include genes associated with brain health and structure (N = 280,360)

Gail Davies et al.Aug 17, 2017
+223
E
A
G
General cognitive function is a prominent human trait associated with many important life outcomes 1,2 , including longevity 3 . The substantial heritability of general cognitive function is known to be polygenic, but it has had little explication in terms of the contributing genetic variants 4,5,6 . Here, we combined cognitive and genetic data from the CHARGE and COGENT consortia, and UK Biobank (total N=280,360; age range = 16 to 102). We found 9,714 genome-wide significant SNPs ( P <5 x 10 −8 ) in 99 independent loci. Most showed clear evidence of functional importance. Among many novel genes associated with general cognitive function were SGCZ , ATXN1 , MAPT , AUTS2 , and P2RY6 . Within the novel genetic loci were variants associated with neurodegenerative disorders, neurodevelopmental disorders, physical and psychiatric illnesses, brain structure, and BMI. Gene-based analyses found 536 genes significantly associated with general cognitive function; many were highly expressed in the brain, and associated with neurogenesis and dendrite gene sets. Genetic association results predicted up to 4% of general cognitive function variance in independent samples. There was significant genetic overlap between general cognitive function and information processing speed, as well as many health variables including longevity.
0
Citation10
0
Save
32

Uncovering the Genetic Architecture of Broad Antisocial Behavior through a Genome-Wide Association Study Meta-analysis

Jorim Tielbeek et al.Oct 20, 2021
+80
A
P
J
Despite the substantial heritability of antisocial behavior (ASB), specific genetic variants robustly associated with the trait have not been identified. The present study by the Broad Antisocial Behavior Consortium (BroadABC) meta-analyzed data from 25 discovery samples (N=85,359) and five independent replication samples (N = 8,058) with genotypic data and broad measures of ASB. We identified the first significant genetic associations with broad ASB, involving common intronic variants in the forkhead box protein P2 (FOXP2) gene (lead SNP rs12536335, P = 6.32 x 10-10). Furthermore, we observed intronic variation in Foxp2 and one of its targets (Cntnap2) distinguishing a mouse model of pathological aggression (BALB/cJ mice) from controls (the BALB/cByJ strain). The SNP-based heritability of ASB was 8.4% (s.e.= 1.2%). Polygenic-risk-score (PRS) analyses in independent samples revealed that the genetic risk for ASB was associated with several antisocial outcomes across the lifespan, including diagnosis of conduct disorder, official criminal convictions, and trajectories of antisocial development. We found substantial positive genetic correlations between ASB and depression (rg = 0.63), smoking (rg = 0.54) and insomnia (rg = 0.47) as well as negative correlations with indicators of life history (age at first birth (rg = -0.58), fathers age at death (rg = -0.54)) and years of schooling (rg = -0.46). Our findings provide a starting point towards identifying critical biosocial risk mechanisms for the development of ASB.
32
Citation2
0
Save
7

Meta-analysis of epigenome-wide associations between DNA methylation at birth and childhood cognitive skills

Doretta Caramaschi et al.Dec 20, 2020
+38
A
A
D
ABSTRACT Cognitive skills are a strong predictor of a wide range of later life outcomes. Genetic and epigenetic associations across the genome explain some of the variation in general cognitive abilities in the general population and it is plausible that epigenetic associations might arise from prenatal environmental exposures and/or genetic variation early in life. We investigated the association between cord blood DNA methylation at birth and cognitive skills assessed in children from eight pregnancy cohorts (N=2196-3798) within the Pregnancy And Childhood Epigenetics (PACE) Consortium across overall, verbal and non-verbal cognitive scores. The associations at single CpG sites were weak for all of the cognitive domains investigated. One region near DUSP22 on chromosome 6 was associated with non-verbal cognition in a model adjusted for maternal IQ. We conclude that there is little evidence to support the idea that cord blood DNA methylation at single CpGs can predict cognitive skills and further studies are needed to confirm regional differences.
7
Citation2
0
Save
0

GWAS meta-analysis (N=279,930) identifies new genes and functional links to intelligence

Jeanne Savage et al.Sep 6, 2017
+123
D
E
J
Intelligence is highly heritable and a major determinant of human health and well-being. Recent genome-wide meta-analyses have identified 24 genomic loci linked to intelligence, but much about its genetic underpinnings remains to be discovered. Here, we present the largest genetic association study of intelligence to date (N=279,930), identifying 206 genomic loci (191 novel) and implicating 1,041 genes (963 novel) via positional mapping, expression quantitative trait locus (eQTL) mapping, chromatin interaction mapping, and gene-based association analysis. We find enrichment of genetic effects in conserved and coding regions and identify 89 nonsynonymous exonic variants. Associated genes are strongly expressed in the brain and specifically in striatal medium spiny neurons and cortical and hippocampal pyramidal neurons. Gene-set analyses implicate pathways related to neurogenesis, neuron differentiation and synaptic structure. We confirm previous strong genetic correlations with several neuropsychiatric disorders, and Mendelian Randomization results suggest protective effects of intelligence for Alzheimer's dementia and ADHD, and bidirectional causation with strong pleiotropy for schizophrenia. These results are a major step forward in understanding the neurobiology of intelligence as well as genetically associated neuropsychiatric traits.
0

Genome-wide association and functional studies identify 46 novel loci for alcohol consumption and suggest common genetic mechanisms with neuropsychiatric disorders

Εvangelos Εvangelou et al.Oct 30, 2018
+102
C
R
Ε
Excessive alcohol consumption is one of the main causes of death and disability worldwide. Alcohol consumption is a heritable complex trait. We conducted a genome-wide association study (GWAS) of alcohol use in ~480,000 people of European descent to decipher the genetic architecture of alcohol intake. We identified 46 novel, common loci, and investigated their potential functional significance using magnetic resonance imaging data, gene expression and behavioral studies in Drosophila. Our results identify new genetic pathways associated with alcohol consumption and suggest common genetic mechanisms with several neuropsychiatric disorders including schizophrenia.
0

Epigenetic derepression of FKBP5 by aging and stress contributes to NF-kB-driven inflammation and cardiovascular risk

Anthony Zannas et al.Dec 3, 2018
+31
M
T
A
Aging and psychosocial stress are associated with increased inflammation and disease risk, but the underlying molecular mechanisms are poorly understood. Because both aging and stress are also associated with lasting epigenetic changes, a plausible hypothesis is that stress exposure along the lifespan could confer disease risk by epigenetically deregulating molecules involved in inflammatory processes. Here, by combining large-scale analyses in human cohorts with mechanistic in vitro investigations, we found that FKBP5, a protein implicated in stress physiology, contributes to these relations. Across independent human cohorts (total n=3,131), aging and stress-related phenotypes were synergistically associated with epigenetic derepression of FKBP5. These age/stress-related epigenetic effects were recapitulated in an in vitro model of replicative senescence, whereby we exposed replicating human fibroblasts to stress (glucocorticoid) hormones. Unbiased genome-wide analyses in human blood linked higher FKBP5 mRNA with a proinflammatory profile and altered NF-kB-related gene networks. Accordingly, experiments in immune cells showed that FKBP5 overexpression promotes inflammation by strengthening the interactions of NF-kB regulatory kinases, whereas opposing FKBP5 either by genetic deletion (CRISPR/Cas9-mediated) or selective pharmacological inhibition prevented the effects on NF-kB. Further, the age/stress-related epigenetic signature enhanced FKBP5 responsivity to NF-kB through a positive feedback loop and was present in individuals with a history of acute myocardial infarction, a disease state linked to peripheral inflammation. These findings suggest that FKBP5-NF-kB signaling mediates inflammation associated with aging and stress, potentially contributing to cardiovascular risk, and may thus point to novel biomarker and treatment possibilities.
0

Large-Scale cognitive GWAS Meta-analysis Reveals Tissue-Specific Neural Expression and Potential Nootopic Drug Targets

Max Lam et al.Aug 16, 2017
+70
I
E
M
Neurocognitive ability is a fundamental readout of brain function, and cognitive deficits are a critical component of neuropsychiatric disorders, yet neurocognition is poorly understood at the molecular level. In the present report, we present the largest genome-wide association studies (GWAS) of cognitive ability to date (N=107,207), and further enhance signal by combining results with a large-scale GWAS of educational attainment. We identified 70 independent genomic loci associated with cognitive ability, 34 of which were novel. A total of 350 genes were implicated, and this list showed significant enrichment for genes associated with Mendelian disorders with an intellectual disability phenotype. Competitive pathway analysis of gene results implicated the biological process of neurogenesis, as well as the gene targets of two pharmacologic agents: cinnarizine, a T-type calcium channel blocker; and LY97241, a potassium channel inhibitor. Transcriptome-wide analysis revealed that the implicated genes were strongly expressed in neurons, but not astrocytes or oligodendrocytes, and were more strongly associated with fetal brain expression than adult brain expression. Several tissue-specific gene expression relationships to cognitive ability were observed (for example, DAG1 levels in the hippocampus). Finally, we report novel genetic correlations between cognitive ability and disparate phenotypes such as maternal age at first birth and number of children, as well as several autoimmune disorders.
0

Pleiotropic Meta-Analysis of Cognition, Education, and Schizophrenia Differentiates Roles of Early Neurodevelopmental and Adult Synaptic Pathways

Max Lam et al.Jan 20, 2019
+71
J
W
M
Liability to schizophrenia is inversely correlated with general cognitive ability at both the phenotypic and genetic level. Paradoxically, a modest but consistent positive genetic correlation has been reported between schizophrenia and educational attainment, despite the strong positive genetic correlation between cognitive ability and educational attainment. Here we leverage published GWAS in cognitive ability, education, and schizophrenia to parse biological mechanisms underlying these results. Association analysis based on subsets (ASSET), a pleiotropic meta-analytic technique, allowed jointly associated loci to be identified and characterized. Specifically, we identified subsets of variants associated in the expected ("Concordant") direction across all three phenotypes (i.e., greater risk for schizophrenia, lower cognitive ability, and lower educational attainment); these were contrasted with variants demonstrating the counterintuitive ("Discordant") relationship between education and schizophrenia (i.e., greater risk for schizophrenia and higher educational attainment). ASSET analysis revealed 235 independent loci associated with cognitive ability, education and/or schizophrenia at p<5x10^-8. Pleiotropic analysis successfully identified more than 100 loci that were not significant in the input GWASs, and many of these have been validated by larger, more recent single-phenotype GWAS. Leveraging the joint genetic correlations of cognitive ability, education, and schizophrenia, we were able to dissociate two distinct biological mechanisms: early neurodevelopmental pathways that characterize concordant allelic variation, and adulthood synaptic pruning pathways that were linked to the paradoxical positive genetic association between education and schizophrenia. Further, genetic correlation analyses revealed that these mechanisms contribute not only to the etiopathogenesis of schizophrenia but also to the broader biological dimensions that are implicated in both general health outcomes and psychiatric illness.