Intelligence is highly heritable1 and a major determinant of human health and well-being2. Recent genome-wide meta-analyses have identified 24 genomic loci linked to variation in intelligence3-7, but much about its genetic underpinnings remains to be discovered. Here, we present a large-scale genetic association study of intelligence (n = 269,867), identifying 205 associated genomic loci (190 new) and 1,016 genes (939 new) via positional mapping, expression quantitative trait locus (eQTL) mapping, chromatin interaction mapping, and gene-based association analysis. We find enrichment of genetic effects in conserved and coding regions and associations with 146 nonsynonymous exonic variants. Associated genes are strongly expressed in the brain, specifically in striatal medium spiny neurons and hippocampal pyramidal neurons. Gene set analyses implicate pathways related to nervous system development and synaptic structure. We confirm previous strong genetic correlations with multiple health-related outcomes, and Mendelian randomization analysis results suggest protective effects of intelligence for Alzheimer's disease and ADHD and bidirectional causation with pleiotropic effects for schizophrenia. These results are a major step forward in understanding the neurobiology of cognitive function as well as genetically related neurological and psychiatric disorders.

Neurocognitive dysfunction is milder in bipolar disorders than in schizophrenia spectrum disorders, supporting a dimensional approach to severe mental disorders. The aim of this study was to investigate the role of lifetime history of psychosis for neurocognitive functioning across these disorders. We asked whether neurocognitive dysfunction in bipolar and schizophrenia spectrum disorders depends more on history of psychosis than diagnostic category or subtype.A sample of individuals with schizophrenia (n=102), schizoaffective disorder (n=27), and bipolar disorder (I or II) with history of psychosis (n=75) and without history of psychosis (n=61) and healthy controls (n=280), from a large ongoing study on severe mental disorder, were included. Neurocognitive function was measured with a comprehensive neuropsychological test battery.Compared with controls, all 3 groups with a history of psychosis performed poorer across neurocognitive measures, while the bipolar group without a history of psychosis was only impaired on a measure of processing speed. The groups with a history of psychosis did not differ from each other but performed poorer than the group without a history of psychosis on a number of neurocognitive measures. These neurocognitive group differences were of a magnitude expected to have clinical significance. In the bipolar sample, history of psychosis explained more of the neurocognitive variance than bipolar diagnostic subtype.Our findings suggest that neurocognitive dysfunction in bipolar and schizophrenia spectrum disorders is determined more by history of psychosis than by Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition) diagnostic category or subtype, supporting a more dimensional approach in future diagnostic systems.

Objective: Early detection in first-episode psychosis confers advantages for negative, cognitive, and depressive symptoms after 1, 2, and 5 years, but longitudinal effects are unknown. The authors investigated the differences in symptoms and recovery after 10 years between regional health care sectors with and without a comprehensive program for the early detection of psychosis. Method: The authors evaluated 281 patients (early detection, N=141) 18 to 65 years old with a first episode of nonaffective psychosis between 1997 and 2001. Of these, 101 patients in the early-detection area and 73 patients in the usual-detection area were followed up at 10 years, and the authors compared their symptoms and recovery. Results: A significantly higher percentage of early-detection patients had recovered at the 10-year follow-up relative to usual-detection patients. This held true despite more severely ill patients dropping out of the study in the usual-detection area. Except for higher levels of excitative symptoms in the early-detection area, there were no symptom differences between the groups. Early-detection recovery rates were higher largely because of higher employment rates for patients in this group. Conclusions: Early detection of first-episode psychosis appears to increase the chances of milder deficits and superior functioning. The mechanisms by which this strategy improves the long-term prognosis of psychosis remain speculative. Nevertheless, our findings over 10 years may indicate that a prognostic link exists between the timing of intervention and outcome that deserves additional study.

The n-back task is frequently used as an experimental paradigm in imaging studies of working memory. This study aimed to investigate whether the Bergen 2-back task is suitable for use in desktop assessment of patients with schizophrenia. Looking at the psychometric properties of the task, including the newly added measure of discriminability, d prime (d ′), our analyses confirmed that the 2-back d ′ is the preferred measure of working memory dysfunction in desktop assessment compared to the Digit Span Backward and the Letter–Number Sequencing subtests from the Wechsler Adult Intelligence Scale–Third Edition (WAIS–III). d ′ has the advantage of capturing executive skills needed to perform mental operations in patients with schizophrenia, without being influenced by demographic variables or IQ.

General cognitive function is a prominent human trait associated with many important life outcomes 1,2 , including longevity 3 . The substantial heritability of general cognitive function is known to be polygenic, but it has had little explication in terms of the contributing genetic variants 4,5,6 . Here, we combined cognitive and genetic data from the CHARGE and COGENT consortia, and UK Biobank (total N=280,360; age range = 16 to 102). We found 9,714 genome-wide significant SNPs ( P <5 x 10 −8 ) in 99 independent loci. Most showed clear evidence of functional importance. Among many novel genes associated with general cognitive function were SGCZ , ATXN1 , MAPT , AUTS2 , and P2RY6 . Within the novel genetic loci were variants associated with neurodegenerative disorders, neurodevelopmental disorders, physical and psychiatric illnesses, brain structure, and BMI. Gene-based analyses found 536 genes significantly associated with general cognitive function; many were highly expressed in the brain, and associated with neurogenesis and dendrite gene sets. Genetic association results predicted up to 4% of general cognitive function variance in independent samples. There was significant genetic overlap between general cognitive function and information processing speed, as well as many health variables including longevity.

Neurocognitive ability is a fundamental readout of brain function, and cognitive deficits are a critical component of neuropsychiatric disorders, yet neurocognition is poorly understood at the molecular level. In the present report, we present the largest genome-wide association studies (GWAS) of cognitive ability to date (N=107,207), and further enhance signal by combining results with a large-scale GWAS of educational attainment. We identified 70 independent genomic loci associated with cognitive ability, 34 of which were novel. A total of 350 genes were implicated, and this list showed significant enrichment for genes associated with Mendelian disorders with an intellectual disability phenotype. Competitive pathway analysis of gene results implicated the biological process of neurogenesis, as well as the gene targets of two pharmacologic agents: cinnarizine, a T-type calcium channel blocker; and LY97241, a potassium channel inhibitor. Transcriptome-wide analysis revealed that the implicated genes were strongly expressed in neurons, but not astrocytes or oligodendrocytes, and were more strongly associated with fetal brain expression than adult brain expression. Several tissue-specific gene expression relationships to cognitive ability were observed (for example, DAG1 levels in the hippocampus). Finally, we report novel genetic correlations between cognitive ability and disparate phenotypes such as maternal age at first birth and number of children, as well as several autoimmune disorders.

Intelligence is highly heritable and a major determinant of human health and well-being. Recent genome-wide meta-analyses have identified 24 genomic loci linked to intelligence, but much about its genetic underpinnings remains to be discovered. Here, we present the largest genetic association study of intelligence to date (N=279,930), identifying 206 genomic loci (191 novel) and implicating 1,041 genes (963 novel) via positional mapping, expression quantitative trait locus (eQTL) mapping, chromatin interaction mapping, and gene-based association analysis. We find enrichment of genetic effects in conserved and coding regions and identify 89 nonsynonymous exonic variants. Associated genes are strongly expressed in the brain and specifically in striatal medium spiny neurons and cortical and hippocampal pyramidal neurons. Gene-set analyses implicate pathways related to neurogenesis, neuron differentiation and synaptic structure. We confirm previous strong genetic correlations with several neuropsychiatric disorders, and Mendelian Randomization results suggest protective effects of intelligence for Alzheimer's dementia and ADHD, and bidirectional causation with strong pleiotropy for schizophrenia. These results are a major step forward in understanding the neurobiology of intelligence as well as genetically associated neuropsychiatric traits.

Liability to schizophrenia is inversely correlated with general cognitive ability at both the phenotypic and genetic level. Paradoxically, a modest but consistent positive genetic correlation has been reported between schizophrenia and educational attainment, despite the strong positive genetic correlation between cognitive ability and educational attainment. Here we leverage published GWAS in cognitive ability, education, and schizophrenia to parse biological mechanisms underlying these results. Association analysis based on subsets (ASSET), a pleiotropic meta-analytic technique, allowed jointly associated loci to be identified and characterized. Specifically, we identified subsets of variants associated in the expected ("Concordant") direction across all three phenotypes (i.e., greater risk for schizophrenia, lower cognitive ability, and lower educational attainment); these were contrasted with variants demonstrating the counterintuitive ("Discordant") relationship between education and schizophrenia (i.e., greater risk for schizophrenia and higher educational attainment). ASSET analysis revealed 235 independent loci associated with cognitive ability, education and/or schizophrenia at p<5x10^-8. Pleiotropic analysis successfully identified more than 100 loci that were not significant in the input GWASs, and many of these have been validated by larger, more recent single-phenotype GWAS. Leveraging the joint genetic correlations of cognitive ability, education, and schizophrenia, we were able to dissociate two distinct biological mechanisms: early neurodevelopmental pathways that characterize concordant allelic variation, and adulthood synaptic pruning pathways that were linked to the paradoxical positive genetic association between education and schizophrenia. Further, genetic correlation analyses revealed that these mechanisms contribute not only to the etiopathogenesis of schizophrenia but also to the broader biological dimensions that are implicated in both general health outcomes and psychiatric illness.